心房颤动抗凝治疗药物选择

2015-08-03 14:28:24来源：首都医科大学附属北京安贞医院马长生

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常之一。同正常人群相比，房颤具有很高的致死率和致残率，血栓栓塞并发症是其致残、致死的主要原因。房颤患者的卒中风险是正常人的5～6倍，年发生率约为5%。因此，预防卒中对房颤患者尤为重要。

房颤抗栓治疗选择应基于卒中危险分层，目前常用的危险分层工具包括CHADS2积分和CHA2DS2VASC积分。口服抗凝药是目前预防房颤血栓栓塞并发症最有效的方法，调整剂量的华法林可使房颤卒中的相对危险降低68%，优于单用或二联抗血小板治疗。一项真实世界研究荟萃指出，华法林显著减少卒中发生率，而接受阿司匹林治疗的患者与未接受抗栓治疗人群卒中发生率相似。2012年ESC指南中口服抗凝药应用范围进一步扩大，指南指出：CHA2DS2VASC积分≥1分的患者，应选择华法林或新型口服抗凝药（NOAC）抗凝；无卒中危险因素患者不推荐抗栓治疗。近期发表的研究对美国1992~2007年间医保数据库进行分析，结果显示，随着华法林应用率的增加，卒中发生率由48/1000人年降至17/1000人年，而脑出血发生率无明显变化。然而，由于对出血并发症的担心等原因，目前国内华法林临床应用严重不足，应用率尚不到10%，远远低于亚洲平均水平。

同传统抗凝药华法林相比，新型口服抗凝药物（NOAC）可固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少，具有良好的安全性，为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了新的选择。目前包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药在房颤卒中预防领域已陆续完成相关研究并投入临床使用。

临床选用NOAC应考虑它们不同的药代动力学特征。例如达比加群80%经肾脏清除，而利伐沙班和阿哌沙班分别为35%和27%。因此在严重肾功能不全患者中应用达比加群需谨慎并增加监测频率，利伐沙班和阿哌沙班用量用药剂量也需相应减少。对于肌酐清除率小于30ml/min的患者，指南尚不推荐应用NOAC抗凝。

对于未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率<15mL/min）或严重肝脏疾病的心房颤动患者，具有卒中或系统性栓塞危险因素（CHA2DS2-VASc>2），均可考虑使用NOAC。NOAC预防脑卒中和体循环栓塞的风险不劣于华法林，颅内出血并发症较少，安全性较好，因此对于非瓣膜病心房颤动患者可以优先考虑，但仍需严格遵循适应证，进行抗凝和出血风险效益评估。

从传统抗凝药华法林向NOAC过渡，需充分考虑不同种类NOAC的药代动力学和药效动力学特点。其中，当国际化标准比值（INR）小于2时即可直接开始应用NOAC；若INR大于2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考虑开始使用NOAC。使用普通肝素或低分子量肝素抗凝患者，因肝素半衰期短，可直接使用NOAC抗凝。NOAC向华法林过渡，华法林起效较慢，二者需重叠应用直至INR达到目标值才能停NOAC，一般需5-10天。

使用NOAC不需常规进行有关凝血的化验检查。但是对于一些严重出血、血栓事件，需要急诊手术，肝肾功能不全，怀疑药物相互作用或过量服用等情形，可考虑凝血的化验检查。达比加群酯可检测aPTT，利伐沙班可检测PT。若数值明显增高（超过2倍）说明出血风险增加。INR值不能用于监测服用NOAC患者。此外NOAC与肝肾代谢相关，对正常肾功能者每年进行一次血常规和肝肾功能检查，对肌酐清除率30-60ml/min的患者半年检查一次，肾功能进一步下降需缩短检查间隔时间，必要时停药，或换为华法林。

患者若存在如下情况时出血风险增加，应提高警惕：误服过量NOAC、同时服用与NOAC相互作用的药物或由于肾功能损害等导致NOAC相对过量。若怀疑患者服用药物过量，鉴于多数NOAC半衰期为12小时左右，在未发生出血并发症前只需对患者密切观察即可，一般停药12-24小时，体内凝血系统恢复正常。对于肾功能不全患者，体内凝血系统恢复正常，可能需要更长时间；这在选择血液透析时应考虑的一个重要因素。目前尚无针对NOAC有效拮抗剂，对于发生非致命性出血的患者，除采取局部止血措施外；其它的治疗措施包括补液治疗，必要时输注红细胞、血小板或新鲜冰冻血浆等。若患者发生致命性出血事件，则可考虑应用凝血酶原复合物和凝血因子Ⅶa制剂。

目前NOAC临床应用尚处于起步阶段。新近发表的RELY-ABLE研究初步证实了达比加群长期应用的安全性和有效性，但总体而言，NOAC应用的长期效果尚待临床实践进一步验证。值得注意的是，NOAC临床研究中入选的患者主要为欧美人群，国人应用这些新型抗凝药的相关资料相对匮乏，临床应用尚缺乏经验，适用剂量仍需探索。因此，在临床应用中首先应在有选择的病例中规范使用，并设立专门的抗凝门诊加以管理。而传统抗凝药物华法林在现阶段仍应发挥重要作用，如何提高华法林的应用率以期减少卒中发生率仍是我国房颤治疗的当务之急。

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