临床实验室自建项目（LDT）的过去、现在、未来

2016-05-13 09:14:23来源：转化医学网

前段时间，医疗圈的同仁们接连受到前所未有政策性的“轰炸”。3月3号，国家卫生计生委官方网站发布国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知，为临床实验室自建项目（LDT）开启绿色通道。3月17日，新华社受权发布了《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》全文，在第二十三章支持战略性新兴产业发展规划中，生物技术、精准医疗名列其中。

一、精准医学的实施，发展临床实验室是必经之路

转化医学和个体化医学成为现代医学发展的新动力，实验室新技术的涌现，以及将这些新技术新科技与临床疾病的诊断相结合，让患者可以得到个性化的、可预测的、可预防的以及可参与的一体化医疗服务。临床实验室自建项目（LDT）以分子和蛋白组学技术为基础，为“从实验室到病床旁的快速转化”提供可能。

目前我国对LDT的概念和范围尚没有明确的定义和界定。美国临床病理学会和临床实验室改进咨询委员会对LDT定义为：实验室内部研发、验证和使用，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法，以诊断为目的，分析DNA、RNA、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断项目；LDT仅能在研发的实验室使用；可使用购买或自制的试剂，但不能销售给其他实验室、医院或医生；LDT的开展不需要经过食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准。

基于高新检测技术的LDT的主要特点：检测方法的仪器设备复杂，操作技术难度较高，操作人员素质和技术能力要求高，结果分析高度依赖高科技分析软件和数据处理系统，结果解释的临床水平要求高。

基于高新检测技术的LDT的临床应用：诊断罕见疾病（如遗传性疾病），协助选择精准治疗方式（如肿瘤靶向药物选择），预测疾病风险。

二、LDT的开展现状和监管

1、美国对LDT有着较为明确的监管措施，并且与医保制度有关

LDT监管过程概要

美国FDA按照体外诊断产品的危险和复杂程度，将其分为三类：Ⅰ类风险程度较低，由医疗保险和医疗补助服务中心(The Center for Medicare & Medicaid service，CMS)依据CLIA对临床实验室和科研实验室监管。Ⅱ类风险程度中等，按照FDA上市前通知510(k)流程(Premarket Notification)，对申报产品与指定的同等产品进行'等效性'比对。Ⅲ类风险程度最高，这类产品被裁定与市场上同类产品不具备'等效性'时，须通过上市前批准流程(Premarket Approval，PMA)批准。与510(k)不同的是，PMA需要通过一定规模的临床试验证实其安全性和有效性。由于最初FDA认为当时的LDT是简单和低风险的，将之归入Ⅰ类体外诊断产品范畴。

FDA对LDT分级与分期管理体现形式

FDA的LDT监管指南最终版颁布后的推进计划

近年来，LDTs问题在美国一直处于舆论的风口浪尖。美国FDA开始希望对LDT进行直接监管，也获得了兄弟机构和国会成员的“鼎力支持”，但确遭到来自美国临床化学协会（AACC）、美国临床病理学会（ASCP）等权威学术组织强烈的反对。关于FDA监管LDT的争议主要体现在如下几个方面：

质疑FDA监管LDT的法定资格：LDT 的监管权应仅限于美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）；CMS 依据 CLIA 已对 LDT 进行了很好的监管；FDA 即使可行使监督权，也不是制定监管规则的法定人。

质疑FDA将临床医学检验实验室视为制造商：LDT应该被称为“医学检验实验室自建检测程序”（LDP），这更能准确的描述LDT的本质，LDT是一种医疗服务而并非医疗器械；FDA将已获批准的诊断产品使用中的重大修改也视为LDT，但并没有明确的对于“重大”界定标准。

阻碍具有重大价值的新项目开展，扼杀个体化医疗创新：只有个别资金雄厚的商业化医学检验实验室才有可能达到FDA上市前审批的要求，从而垄断该领域的检测项目，使得临床医生与患者失去了更多的选择机会，长远对于患者而言反而可能是有害的。

FDA监管模式对基因组检测（NGS等技术）适用性：一些罕见病的基因测试可能因为受众太少，难以达到临床性能验证要求而得不到批准；对于基因组检测的LDT临床应用和安全性评估因为耗时太长，无法按照FDA传统的监管模式在上市前完成；FDA没有超越CMS的分析全过程质量保证的监督方案；传统检测项目的结果一致性评价标准（能力验证试验）并不适用于NGS。

FDA与CMS合作成立专项工作组，共同监管LDT

FDA负责LDT上市前审批，包括分析性能评估和临床应用评估；而CMS负责医学检验实验室操作、检测过程和人员能力的监管；专项工作组正在探索可以避免重复监管、提高监管效能的方式，重新定义FDA和CMS存在差异的术语，以便使医学检验实验室更好地理解双方的监管要求。

2、欧盟和日本对LDT没有明确的监管措施，与医保关系不大

美国与欧盟、日本对LDT监管情况对比

在欧盟地区，IVD上市由各成员国监管部门根据IVD Drecitve（Council Drecitve 98/79/EC）要求审批。然而LDT没有在IVD Drecitve监管范围之内。这也就造成了在欧盟LDT不机构监管的局面，造成市场比较混乱。

3、我国对LDT监管更为严厉，需重视LDT自身发展

我国卫生管理部门对于体外诊断试验的监管较国外更为严厉。2007年CFDA颁布了《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》，根据产品风险程度的高低，将体外诊断试剂分为第一、二、三类，其中对第三类的监管最为严格，如基因检测、遗传性疾病诊断、药物靶点检测等，所使用的试剂和仪器归入第三类产品注册管理。随着检测技术和临床研究的进展，更多符合临床疾病需求的LDTs不断涌现并发展成熟，由于这些 LDTs 均未在2013版检测目录中，因此，多数有实力开展 LDTs 的医疗机构因相关法律问题而并未真正开展大规模的检测工作，彼时，这些项目的检测多由医学独立实验室或第三方检测机构完成。

对“萌芽”中的LDT试行过于严格、过度的监管，将可能极大的阻碍了医学检验实验室新方法和新技术的应用及发展。全面放开LDT注册审批制度和收费管理制度，可能引发各种乱象。因此适当的监管措施和政策的拟定，可以为LDT的发展保驾护航。

三、如何突破“一管就死、一放就乱”的两难局面？

复旦大学附属中山医院潘柏申教授表示，“满足临床需求是医学检验的存在基础；医学检验的发展离不开LDT。” 至于“管”与“放”的僵局我们可以从两方面来攻破：一方面，试点单位（如国家临床重点检验专科建设单位；通过 ISO 15189 或 CAP 认可的三甲医院检验部门）的局部放开（在有条件的大型医院医学检验部门逐步放开甚至鼓励适当发展LDT）；另一方面，实行适当的质量监管，以取得经验，为LDT在更大范围内的科学合理运用创造条件。“创新发展，并不断促进创新和发展，在发展中进行科学合理的监管”应成为LDT科学监管的新思路、新模式。

四、国家卫计委关于LDT的通知是何意？

2016年3月3日，国家卫生计生委官方网站发布《国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知》是为何意？对此现在业内人士看法不一。

有的人认为这是一个好的开端，是在为LDT亮绿灯，在为LDT的监管“开闸放水”。但是只有卫计委一方做出部署，这个“闸”能“掌控”的好吗？不需要CFDA、物价局、医保方面的支持，就可以掌控LDT的大局吗？

转化医学网在采访潘柏申教授时，他表示：“我个人觉得卫计委发布的文件只是简单的提及‘对于未列入《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》，但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需要；医疗机构在引入新的临床检验项目过程中，要合理设置审核程序，优化流程，提高效率，便于符合临床需求的检验项目及时得到应用。’，但是具体怎么论证、怎么审核、审批流程怎么样等并没有具体说明，CFDA并没有明确表态，物价局、医保方面也没什么动静，所以说这次的文件颁布真的是对临床实验室自建项目“开闸放水”？“亮绿灯”？还难以简单解读。”

不过这些也就是业内人士的猜测，更加权威的解读我们还是期盼着卫计委给出了。

五、LDT的未来：“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”

正所谓“无规矩不成方圆”，LDT未来想要良性健康的发展需要政府和多部门的监管，这点毋庸置疑。但是，过于严厉的监管在极大程度上“摧残”了萌芽中的LDT，让它们不幸夭折，这样则得不偿失。LDT的未来可谓是“路漫漫其修远兮”，我们需要的精神是“吾将上下而求索”，我们需要卫计委、CFDA、医保局、物价局等多方面的协助来完善，缺一不可。

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