如今，靴子落下来了！11月7日，CFDA连发《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑的意见》和《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑的意见》两个征求意见稿，加之9月13日已经发布的《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见》，基本上针对“三改”问题解决方案的征求意见已经出炉了。那么CFDA的三条征求意见能够解决业界的疑问吗？
第一道槛——药企要解释为什么改？
在新出炉的三个征求意见稿中，CFDA要求药企做的第一步就要从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等多个方面分析论证变更的科学性、合理性和必要性。
过去很多年，国内对于新药的认定标准偏低，监管不够完善，国内一些企业通过改规格、改剂型、改酸根、改碱基等换新衣的方式，来获得招标和单独定价方面的优势。“很多人通过“改”的路径来做微创新和伪创新，以追求独家身份，而不是基于临床用途和需求的考虑，甚至有企业故意规避了与原研药的一致。如果临床上不需要，或者在质量、疗效上没有提升，或者没有科技含量，这种变更是没有意义的。”华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心陈昊告诉E药经理人。
他认为，现要国家局要做的就是取消这条路，倡导真正的创新研究。但是这个过程并不能一刀切，而是需要时间来纠正历史问题。实际上，这也是按照国际惯例对一致性评价的要求和策略。
据了解，对于改规格和改剂型的问题，一般需要论证线性关系。“实际上，胶囊和片剂之间大多不是线性关系，25mg与50mg也并不一定有线性关系”，而改酸根等问题更为复杂，涉及到临床有效性和生物等效性，则需要更多的证据链。因此，国家正在通过大力度的仿制药一致性评价和再注册来制定新规则，提高门槛。陈昊指出，这三个文件表现出的价值取向，正是立足于临床上的需求，质量、疗效与科技含量有提升。在仿制药一致性评价大潮中，解决这些历史问题的思路非常明显。
回答了参比制剂的认定问题
目前，在仿制药一致性评价工作进程中，找不到参比制剂是最大的技术困难，在289个品种中有相当多的找不到参比制剂，尤其是发生了剂型，规格和酸根改变等情况，参比制剂的认定面临很大困难。
“这三个文件对于药企选择参比制剂具有指导意义，给了药企选择参比制剂的标准，这是这三个文件的最大意义。”陈昊表示。
根据征求意见稿的要求，在药学研究方面，明确要求改剂型药品“与原研剂型参比制剂系统进行对比试验，评价两者的异同与优劣。”，并要求改剂型药品质量应与原研剂型参比制剂质量相当。同样，对于改盐基药品，药学研究“均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。”同时要求改盐基药品质量应与被改盐基药品的参比制剂质量相当。
有业内人士认为，以往认为六个一致才是仿制药，即API、给药途径、剂型、适应症、用法用量和规格，但是这几个文件的出台，明确了在“不显著改变药代动力学行为”的情况下，改规格、改剂型和改盐基均在仿制药的范畴之内，对于参比制剂的选择问题，也将选择“被改原研药”作为参比。
三个文件还重申了改剂型、改规格和改盐基的三个定义。改剂型药品是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的药品；改盐基药品系指制剂中使用的原料药在美国、欧盟或日本均未获准使用或无法确定含有相同原料药的参比制剂的药品；改规格药品是指该规格在欧盟、美国或日本均未获准上市或虽获准上市但无法确定同规格参比制剂的药品。
同时回答了早前行业争议的是否要开展临床有效性试验问题。根据征求意见稿的要求，对于改剂型药品，如果以生物等效为立题依据且不显著改变药代动力学行为的，进行生物等效性试验。如果改变药代动力学行为，建议与原研剂型参比制剂进行相对生物利用度研究及临床试验。对于改盐基药品，如果以等效为立题依据，则开展生物等效性研究；如果以优效为立题依据的改盐基药品，则建议以被改盐基药品作为参比制剂，进行药代动力学研究、药代动力学研究/药效动力学研究和（或）相应的临床试验。
尽管三个指导文件为企业指出了大方向，但是能否真正解决药企面临的具体问题，陈昊表示并不那么乐观。“三个文件只是基本原则，能够覆盖大多数情况，但是不能覆盖全部，每个企业要具体问题具体分析，尤其最终的参比制剂目录的出台还有相当长的一段路要走。企业仍然需要与监管部门不断的对话和互动，共同解决这些问题。”陈昊告诉《E药经理人》。
原标题：“三改”品种一致性评价方案出炉药企最关心与最害怕的都来了
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责任编辑：朱嵘
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