食药监严查新药研发已有超80%新药申请被撤回

2016-06-21 10:25:09来源：新华网

去年7月22日，国家食品药品监督管理总局（下简称CFDA）发布了被业界称为“史上最严数据核查要求”的“722文”，此文件聚焦在国内医药研发领域此前常见的临床试验数据不规范、不完整，乃至造假等问题。

“722文”共列出1622个受理号需要进行自查，并要求在文件发布后一个月内，由药企上交自查电子版报告，或者撤回申请。该文件甫一出台，就在医药行业引发被形容为“惨案”的药品注册申请的撤回潮，其影响力蔓延至今。

记者查阅CFDA官网的公告发现，自“722文”发布至今，被该文要求自查的1622个药品注册申请受理号中，已有超过80%的申请被撤回。业内人士解读称，这意味着在未来几年中，我国市场的新药上市数量将比以往大幅减少，此举堪称史无前例。“2015年对于医药行业来说的确是多事之秋，可以说这种形势已经蔓延到2016年。”记者掌握的一份医药行业的研究报告中，如此形容。

在新药研制过程中，药企、合作研究组织（下简称CRO）以及临床试验点（多为三甲医院）构成三方关系，彼此之间既有合作，亦有法定的监督职责。

记者通过采访上海两家CRO资深工作人员以及一位临床研究协调员（CRC）并调查发现，此前国内医药行业在新药研发领域的造假行为，其目的不尽相同，手段五花八门，存在诸多隐患。

“药品研发环节的造假如果不整治，将来一定会出大乱子，早管比晚管好，”晨报记者采访的一位CRO工作人员吴先生评论称，“目前看来CFDA整治这个乱象的决心很大，至少现在看起来很有效果。”

“722文”所述自查范围涵盖新药研发最易造假环节

“722文”要求在当时正在申请药品注册的药企进行自查，并规定了包括临床试验数据真实性、仪器设备的合规性、临床试验患者筛选，以及药物和生物样本在运输和保存过程中的规范性等七种自查项目。

“这个自查范围基本涵盖了新药研发最容易造假的几大环节。”前述CRO工作人员解释称。

“722文”出台当天，业界较知名的医药新闻网站生物谷就刊文认为，“毫无疑问，这对很多医药企业而言将是一个无眠之夜”。

这篇此后被业界广泛引用的文章还认为，由于该文件规定在当年8月25日后，CFDA就会对自查中的疑点进行飞行检查，留给药企自查的时间只有三十几天，因此那些对新药研发过程没有信心的药企，将会大量撤回药品注册申请。“撤回还是不撤回？这真的是一个问题！不撤回，极有可能被罚3年内不得再申请；撤回，又心有不甘，已经投入那么大成本，凭什么就撤我的，造假的可不止我一家。”文章分析说。

一如此文预期，撤回潮真的发生了。

根据记者查阅CFDA官网公告后统计，自“722文”发布至今年1月，以最初的1622个受理号为基数，药企撤回药品注册申请的项目数量，再加上CFDA不批准申请的数量占比为73%，若扣除165个免临床受理号，撤回加不批准占比已经达到81%。今年2月至5月，又有15家药企申请撤回22个药品注册申请。

“在撤回的项目中，有相当一部分是因为要补充进行CFDA新要求的相关药品研发试验项目，”吴先生对晨报记者说，“但也不排除自认临床数据造假，因此药企撤回的情况。”

记者统计“722文”下发后各批次药企申请撤回公告发现，注册在安徽、贵州、江西、内蒙古、宁夏、青海、山西、陕西、天津、新疆这十个省区市的药企，在“722文”后要么撤回了项目，要么未被CFDA批准，等同“全军覆没”。其中最令人震惊的是山东省，在归属山东药企的125个受理号中，仅存活1个了。

另一个有趣的现象是，根据统计，在这几波药企撤回潮中，存活率（指未撤回项目加上已被CFDA批准的药物数量，除以总申请数量的比率）为0的公司，共占到受“722文”规范的药企总数的77%；而在另一个方面，亦有占比为18%的企业，其药物申请存活率为100%。这证明亦有一小部分药企（其中多数为外企），在监管趋严的情况下，仍能证明自己在新药研发过程中是确保规范的。

“全系统对这次整顿要狠下决心，不怕暴露问题，不怕揭短露丑。发现问题、暴露问题是有能力、有勇气、有成绩的表现。隐瞒问题、遮掩问题是失职，甚至渎职，要追究责任。”CFDA副局长吴浈表示。

5个月后，CFDA再次召开药物临床试验数据核查工作座谈会，此会议的新闻稿称，“大家一致认为，临床试验数据造假是制药工业发展中的一个‘毒瘤’”、“核查中的阵痛，是医药行业重生的必经过程。”

1.临床试验造假敲响所有临床试验点警钟

“从大方向来说，新药研发中的造假行为，主要分为临床检测数据造假，以及临床试验点筛选、给药和跟踪受验病人时造假，”上海某知名CRO公司员工王先生说，“前一种造假，只要CFDA有心检查，一定会露出马脚，而后一种造假则相对更隐蔽，检查也更需要费时费力。”

吴先生介绍说，新药研发过程主要由化合物筛选，临床前试验，新药临床研究申请，一、二、三期临床试验，新药申请以及最终的批准上市等几大环节构成。药企一旦被批准通过新药临床研究申请，一般情况下就会找到CRO和CRC，协助完成临床试验和数据检测。

CRO的主要工作是负责检测从受验患者处采集回来的生物样本，向药企提供检测报告。而CRC主要负责在具有临床试验点资质的医院蹲点，监督医院按照药企设计的临床试验方法，筛选有资格进行临床试验的患者，并向患者提供药物、采集生物样本等工作。

吴先生补充称，前述王先生所述的两大造假方向，都集中于新药临床研究申请，一、二、三期临床试验这两个阶段，而一旦出现造假行为，CRO和CRC“都难辞其咎”。时常在三甲医院蹲点的一家CRC公司员工刘先生，向记者介绍了两种常见的造假方法——

其一是在药品上动手脚。

刘先生举例称，比如该药物在药企前期做毒理实验时，已清楚地知道效果不如预期，但为了上市，药企可能会在实际给药的时候，串通CRC耍花招。

“原本按照标准临床试验规范，是要求这个药与已上市的、治疗相同疾病的药物分别向病人给药，分析新药和已上市药在药效上的差别，”刘先生说，“但实际可能是向两组病人都给已上市药物，但名义上仍是新药和已上市药的对照，这样做出来的结果一定是等效的，从而避免了新药药效不及已上市药，导致项目申请被否的结果。”

其二是在筛选符合临床试验标准的病患时造假。

“比如这个病人不满足成为新药临床试验对象的条件，但药企觉得这个病人入组后，会提升药品的效果，就故意修改体检报告，使得他满足条件，”刘先生说，“相反，这个病人本来满足条件，但觉得进来会影响检测结果，药企就串通CRC把体检报告改了，说他不满足。”

不过，刘先生也强调，第二种造假手段在有些时候可能是不得已而为之，“比如药企研发的一款针对特定肿瘤的药物，本来罹患该病的患者就相对少，就会发生该患者其他指标都满足条件，但偏偏在那个时候感冒，按照严格标准是不能被筛选进去的，但为了凑齐临床试验对象的数量，CRC在体检报告中，就不写患者得了感冒，从而满足条件。”

由于CRC常驻临床试验点（多为三甲医院），因此其中是否存在药企、CRC和医院三方勾结串通造假的可能？

对此问题，刘先生根据个人经验对本报称，据他了解，医院主动参与造假的可能性并不高。

“临床试验点的负责人通常是医院指派的相关科室的主任医生等，理论上如果底下CRC的人弄虚作假，他也是要承担责任的，但不能说他就跟药企有利益输送，”刘先生认为，“毕竟临床试验点负责人本身也是医生，承担大量的临床工作，一般没有太多精力去主管临床试验点的事，由此确实给CRC留下了钻空子的机会。”

不过，本报记者查阅CFDA官网发现，在去年11月11日，CFDA公布的药品注册申请不予批准公告中，就有5家三甲公立医院涉嫌临床试验作假，被立案调查。这五家三甲医院分别是：华中科技大学同济医学院附属协和医院、山东大学齐鲁医院、蚌埠医学院附属医院、广州市精神病医院、辽宁中医药大学附属第二医院。

根据该公告，辽宁中医药大学附属第二医院作为药物临床试验机构，在承担河北元森制药有限公司申请的苯磺酸氨氯地平片的临床试验过程中，就存在上述第二种CRC造假嫌疑——公告称，“受试者身份信息不全，且与申请人提交的自查报告内容不一致”。“涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。”公告文末称。

刘先生对这个公告的解读是，这意味着CFDA向所有临床试验点敲响了警钟。“你这个点挂了临床试验的牌子，不是闹着玩的，真的要下心思去做。CRC之所以能玩出这么多花样，一个主要原因就是临床试验点的项目负责人临床工作非常忙，没有空管，”刘先生称，“所以这次CF-DA的意思是，医院自己要把监管责任承担起来，不能再当撒手掌柜。”

2.检测数据造假成本非常低，但容易被查出

除了CRC造假，CRO在临床试验数据上造假，也是另一大方向。前述CRO工作人员王先生也向本报透露几种常见的CRO检测数据造假的方法——

其一是直接在检测报告中篡改数据。

王先生解释，这种情况多发生于药企在研发一款新药时，在动物实验阶段结果很不错，对该药很有信心，然而进入临床试验阶段，发现数据很不理想，因此就会考虑串通CRO在生物样本的数据上造假。

“比如测出来实际的数据是100，但在检测报告中写成1000，或者人为把质谱曲线拉高，看起来很漂亮，”王先生透露，“在CF-DA没有委派检查官来CRO检查的情况下，造假成本非常低。”

当然，这种造假手段也非常容易被查出来。王先生说，国内CRO使用的主流检测仪器都有稽查模块，按照CFDA规定，没有安装这一模块的检测仪器不能用于分析临床样本。因此只要CF-DA检察官查看这些记录，就能很迅速地了解通过这款检测仪器得出的数据是否被伪造。

其二是多次对同一样本进行检测，并在最后一次检测中加入标准品，人为制造样本符合预期的假象。

“同一份样品，在质谱仪上打四遍，前三遍没过，最后一遍过了，报了第四遍的数据，对前三遍的检测结果也没有任何解释，”王先生举例，“之所以这么做，有一种可能是前三次在实验操作中出现问题，第四遍操作正确了，所以结果是好的。但更有可能的是，前三遍始终确实不合格，最后一遍在样本中添加了一点标准品或者稀释样本，使得数据符合预期。”

王先生强调，上述两种CRO造假手段已经“无公司敢用”。因为相比于前述CRC造假存在检查难度大、耗费精力多的问题，CRO造假相当容易被查验出来，而一旦CFDA认定CRO存在数据不可信或者数据造假，对CRO来说是灭顶之灾，直接后果就是未来不再会有药企委托这家CRO进行临床数据检测。

3.“被逼造假”拉低预算，编造实验数据

还有一种特殊的造假，揭示了国内新药研发领域的机制性缺陷。

吴先生称，目前市场的格局是甲方市场，亦即CRO一旦得知某家药企的新药项目进入临床阶段，往往会主动上门寻求合作。在这种格局下，CRO为了抢生意，在合同报价上根本不敢开高。

实际上，CRO所要承担的成本相当高昂，而药企支出给CRO的经费已经通过合同列明，只有总的检测项目成本低于经费的情况下，CRO才能盈利。

“CRO想留住药企客户，只能把预算拉低一点，但无论如何检测的成本还是在的，那我就想其他办法，比如在实验数据上造假，本来做十次试验，结果只做五次，另外五次我就编出来，成本就低了。”吴先生说。

事实上，在正常的药企和CRO合同关系中，CRO最重要的责任，就是对检测数据的真实性负责。然而，在压低成本的大背景下，数据真实性往往被牺牲。吴先生说，真正能做到对数据真实性负责的，是那些公司规模和行业口碑排名靠前的CRO，因为只有他们，无法承受数据造假带来的风险。

吴先生解释说，过去CFDA对CRO进行检查时，发生过CRO的检测仪器上“干干净净，什么数据都没有”的情况，CRO对此的解释是仪器损坏，已报废购买新机，这有可能是事实，但更大的可能是CRO明确知道只要CFDA来查，一定能查到造假的证据，所以宁可让CFDA认为公司对数据保管有问题，也不能抓到实际造假的证据。而在通常情况下，CFDA没有找到CRO数据造假的确切证据前，只能以“数据不可信”作为结论。

“查到数据造假被CFDA拉入黑名单就不谈了，而即便只是被认定数据不可信，这家CRO未来的生意很可能也都黄了，”吴先生说，“因为以后CFDA会详查由这家CRO提交的检测报告，而做科研不可能没有问题，查出的问题即便只是无关大局的局部整改，都会拖慢委托这家CRO的药企新药研发的进展。”

也正因此，吴先生认为本次CFDA的强力整治应能引导行业更健康地发展。“毕竟药企即便撤回药物项目，但已上市的药品还在源源不断带来利润，另外撤回后补足试验要求继续申请并被批准的可能性也存在，因此对于大的药企来说，这波强力监管未尝不是好事，”吴先生说，“而那些以往经常依靠弄虚作假的小药企，未来可能会面临倒闭潮。”

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