未来，人体机能将能够重新设计并对肿瘤发起攻击。这听起来像是科幻小说的内容，不过，对于一些血癌患者来说，嵌合抗原受体细胞（CAR-T）疗法这种革命性治疗方式的出现已使得上述设想成为现实。
而就在首个CAR-T疗法有望在数月后获得美国FDA上市批准之际，该领域因出现患者在临床试验中死亡事件而受到严重冲击。
位于美国西雅图的生物技术企业朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）一直致力于CAR-T疗法的研发。近日，该公司被披露有3位患者在临床试验中死于治疗方法副作用所引起的脑部水肿。美国FDA短暂地禁止了这个代号为“火箭”的研究，几日后又允许朱诺公司重新启动该项目。
事实上，患者死于临床试验的案例并不多见，但受试者身体往往非常虚弱。在朱诺的案例中，患者年龄多在25岁以下，其死因更多是因身体过于虚弱无法耐受新疗法，并非疾病本身所致。
朱诺公司所遭遇的受试者死亡事件加重了业界对审批时限较传统药物更短的CAR-T疗法安全性的质疑。美国有关法律规章支持FDA加速审批用于急危重症患者且无其他治疗选择的药物。在此情况下，制药企业仅需经历较短一段时间的药物试验后，就能一边开始销售药品，一边继续进行药物研究。
“对于CAR-T疗法，我一直担心的一个问题是这类药物的研发上市进程非常快，而药企还停留在研究学习新疗法的阶段。”Loncar肿瘤免疫上市交易基金创办人、拥有朱诺公司股份的Brad Loncar坦言。
3天禁令引发质疑
在CAR-T疗法中，医生首先在患者体内提取出T细胞，经过实验室重新改造，使其有能力攻击肿瘤，再将细胞重新注入体内。这一个性化订制的疗法目前价格非常昂贵。
即使是一些很难治疗的血液肿瘤，如朱诺的“火箭”临床研究计划所针对的急性淋巴细胞白血病，其治疗成果也十分引人注目。该病患者通常在发病几个月内死亡，他们起初都能在化学疗法中有所恢复，但疾病很快复发，CAR-T疗法推出前唯一的治愈途径是骨髓移植，这是一项风险性高、步骤复杂且通常有致命性风险的疗法，治愈率目前仅为40%左右。
在CAR-T疗法临床试验中，基本每个患者的症状都有明显缓解，大约3/4的患者在接受1年治疗以后可以完全摆脱癌症。业界初步认为该疗法能够有效治愈癌症，且不会复发。据投资银行Raymond James公司生物技术行业分析师Reni Benjamin介绍，在美国和欧洲，每年约有43000位患有某种类型血癌的患者被诊断适用CAR-T疗法。
朱诺公司认为，造成患者死亡的原因出现在末期临床试验阶段。今年春季，该公司调整了用药组合，将氟达拉滨（fludarabine）添加进来，这一举措旨在改善CAR-T药物的长期缓解率，却引发了脑部水肿副作用。在试验被叫停后，朱诺公司向FDA表示其想要采用原先的化疗方案，并以最快的速度重新启动临床试验。FDA官员仅用3天讨论时间就达成共识，允许朱诺继续临床研究。
FDA目前并没有对导致患者死亡的试验项目提出“临床限制”的惯例，但不少业界人士对仅为时3天的短暂叫停表示怀疑，认为这导致CAR-T研发进展得太快。
而同样致力于研发CAR-T疗法的德国默克公司（MerckKGaA）制药部门主管Belén Garijo却认同FDA的做法，其表示这是监管机构高效应对的表现。
临床试验有局限
临床受试者死亡事件一出，朱诺股价当日下跌30%，损失约10亿美元。而其对手，同样研发CAR-T疗法的诺华公司（Novartis）和Kite生物制药公司（Kite Pharma）股价也受到影响，因投资者大多认为FDA将扩大对CAR-T的研发管控。在FDA解除禁令以后，朱诺挽回了部分损失。
尽管FDA解除了对朱诺相关临床项目的暂停，投资者和分析师仍对该疗法保持怀疑态度，认为这只是一种“设想”而已，担忧受试者的死亡源于其他一些尚不明朗的原因。
“如果这一切发生在基因泰克（Genentech）身上，他们很可能会花两年时间来调查，而不是短短几天。” Edison公司医疗行业分析师Maxim Jacobs认为。
受试者死亡事件反映出CAR-T疗法试验的局限性问题，传统药物临床试验须超过1000个患者参与，这意味后者拥有足够时间和机会允许药物副作用问题出现并得到解决。
朱诺公司在2013年创办初期就着手Car-T疗法的研发，至今仅对130位患者进行过临床试验，其希望能在2018年上市该药物。
“所有CAR-T疗法目前都处于早期临床阶段，没有人清楚‘规则’是怎样的。”美国费城儿童医院肿瘤学家Stephan Grupp博士表示。Grupp认为，化疗是否导致了朱诺“火箭”项目受试者死亡尚未有定论，但他认同FDA迅速解除禁令的做法。
朱诺英国分部主管Hans Bishop强调公司在事件发生后作出了合理的决定。“我们经历了挫折，但CAR-T疗法的前景及治疗潜能仍是非常真实的。”
还存在应用难题
不过，一些投资者和分析师坚持认为CAR-T疗法研发进程发展太快，死亡事件正好反映出这一问题。
而对FDA急速恢复临床试验做法的最好解释，可能就是为绝境中的患者提供一丝机会。朱诺公司试验项目的受试者均为症状最严重的患者，常规疗法对其不产生作用，若不继续治疗，很多人可能会在几周之内失去生命。
若FDA采取更长时间的禁令，不仅剥夺了更多患者参与临床试验的机会，还将延迟最终的审批结果发布，阻止了更普遍的患者尽早地使用CAR-T疗法。
事实上，即使这一疗法顺利通过全部研究，其上市后的定价问题仍是一大障碍。与传统药物不同，CAR-T针对不同患者进行个性化疗法订制。朱诺及其竞争对手目前尚未透露该疗法的费用，但一些分析师预计每个患者的花费将超过50万美元。
即使目前资金匮乏的医疗体系能够消化这笔费用，人们还面临一个不小的运输挑战。在从美国中西部城市把患者细胞运输到西北部太平洋沿岸的西雅图实验室进行细胞改造的过程中，细胞保存是个很大的难题，更不用说在其他地域更广阔的国家。
“如果这个疗法通过审批，其该如何真正投入治疗？它的费用实在是高得吓人。” Jacobs表示。
对此Bishop并不认同，他相信任何营销或者运输问题都将在该疗法获得批准后迎刃而解。“这类疾病对人类造成的伤害是非常可怕的，这种艰难的状态已经延续了很长一段时间，我们攻破该难题的紧迫性从来没变过，我们必须去解决问题。”Bishop坚定地表示。
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CAR-T细胞疗法详细过程
1.采用血浆分离置换法提取收集患者体内白细胞，该步骤提取血液细胞并分离出一种或多种血液成分。
2.在实验室中，从白细胞中分离出T细胞，并将其“激活”。
3.重新设计T细胞，在其表面生成嵌合抗原受体，即用于重组肿瘤细胞的蛋白质。
4.实验室科学家培养并冷冻数以百万计的改良后的CAR-T细胞。当这些细胞数量足够的时候，它们将被送往医院供患者治疗。
5.通过化疗消灭患者体内存在的T细胞，给予改良后的CAR-T细胞更多的治疗空间。
6.在医院，CAR-T细胞被注入患者体内。这类细胞会增殖，并重组，再杀死肿瘤细胞。
以上步骤可产生大量针对肿瘤细胞的CAR-T细胞，其将系统地瞄准并杀死肿瘤细胞，包括已经转移的部分。
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责任编辑：邹林梅
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