DNA修复：解密癌细胞的端粒延长机制

染色体末端，即端粒不断变短限制了细胞的寿命。一些癌症细胞通过一种名为端粒替代延长的机制来避免这一命运，但这一机制的具体分子细节还有待进一步探究。

细胞分裂期间，基因组的复制由DNA聚合酶实现。然而，每个染色体的末端是不完全复制的，这是因为DNA聚合酶需要5端'RNA引物，才能进行合成。这意味着DNA末端的重复序列——端粒在每次分裂时都会缩短。这种缩短限制了大多数细胞的复制寿命。在癌症发展过程中，细胞有两种方法避免端粒缩短，通过上调端粒酶（延伸端粒的酶），或通过激活端粒替代延长通路（一种基于DNA修复常见通路同源重组的通路，名为alternative lengthening of telomeres， ALT）。11月份的《自然》（Nature）杂志54页中，Dilley等人揭示了一种ALT机制，并且鉴定出介导该过程的特殊DNA聚合酶。

同源重组期间，染色体中的双链DNA损伤后，DNA聚合酶会使用来自配对染色体的同源DNA分子作为模板，修复DNA损伤。使用ALT通路的癌细胞通常在端粒处的DNA损伤水平更高，这可能促进端粒处DNA损伤的修复。在人源ALT癌细胞系中，端粒处同源重组增强的具体体现为，姐妹染色质端粒的交换增多，以及一条染色质上的NDA标签复制到另一条染色体上。估计10-15％的肿瘤使用ALT来维持其端粒长度，因此ATL是癌症治疗的重要靶标。然而，解析ALT的基础的分子机制一直具有挑战性。

端粒可能使用两种方法通过同源重组来维持其长度。第一种方法中，姐妹端粒之间的不等DNA交换，会产生一个更长的端粒和一个更短的端粒，子细胞会继承这种特殊长度的端粒。继承更长端粒的细胞的增殖能力优于短端粒的细胞。第二种方法中，端粒DNA通过端粒模板来合成。端粒模板有两种来源，一种是姐妹染色体端粒中的现有片段，一种是ALT细胞中发现的、被称为染色体外端粒（extrachromosomal telomeric DNA）的重复DNA游离分子。

Dilley等人的研究成果强有力地支持了第二种模式。为了促进ALT细胞中的同源重组，他们利用了以前设计的一种靶向端粒双链DNA损伤系统。该系统将切割DNA的Fok1核酸酶与端粒结合蛋白TRF1蛋白融合在一起，从而靶向性地在端粒处产生双链DNA损伤。他们发现，已知使用ALT的细胞中引入TRF1-Fok1系统后，端粒DNA的合成增加了十倍。此外，他们证明了，这种合成是单向和连续的——能够合成20千碱基长的端粒重复序列（平均ALT端粒的长度）。这种合成模式的动力学与ALT细胞中能造成端粒长度大幅波动的合成模式的动力学类似。

这种DNA合成的特征和动力学非常类似于断裂诱导复制——缺乏端粒酶的酵母菌株中的端粒维持机制。断裂诱导复制是一种特殊的同源重组，指单链DNA受到损伤后，细胞利用遗传相似的模板来修复DNA。Dilley等人把这一过程称为是哺乳动物ALT细胞的“断裂诱导端粒合成”。

Dilley等人接下来开始研究负责断裂诱导端粒合成的蛋白质。蛋白Rad51在同源重组中具有关键作用，并且是酵母中断裂诱导复制所必需的酶。但令人惊讶的是，Dilley等人发现，Rad51对于ALT细胞中的断裂诱导端粒合成是不必要的。相反，他们在ALT细胞的DNA损伤位点处发现了一种由聚合酶POLδ和蛋白质PCNA、RFC1-5组成的复合物，而这种复合物正是断裂诱导端粒合成所必需的酶。他们由此推测，这种非典型复合物是ALT细胞中端粒合成的主导途径。

虽然Dilley等人揭示了癌细胞中ALT的机制，但同时也提出了一系列新问题。例如，他们证明，在ALT和端粒酶生产细胞中都能引发断裂诱导的端粒合成，那为什么大部分癌症细胞并不采用ALT来维持端粒长度？目前尚不清楚什么诱导了ALT机制，以及那些使用ALT的10-15％的癌细胞如何维持ALT机制。作者们提供了一种可能的解释——ALT细胞持久性端粒损伤率比其它癌细胞高。

或者，可能是组蛋白包裹端粒DNA的方式有变化。已有研究表明，阻断组蛋白功能，能在细胞中诱导ALT样特征，表明端粒组蛋白的变化和ALT机制之间存在联系。此外，人类ALT肿瘤中染色质重塑蛋白复合物ATR？？X-DAXX的突变发生概率很高。Dilley等人的工作并没有解释，ATRX-DAXX复合物中的突变如何导致ALT。这个问题值得深入研究。

Dilley等人发现的断裂诱导端粒合成与ALT之间的联系，可能帮助我们进一步了解ALT在人类癌细胞中如何启动和维持。在未来，对这些过程的更深入的理解可能推动ALT型癌症的治疗。

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