近日，Nature communications杂志在线发表了南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室徐强课题组的重要研究论文，该论文报道了在肝纤维化调控的最新研究。
慢性肝病必经肝纤维化，才能发展到肝硬化，肝纤维化也是慢性病毒性肝炎及肥胖相关的脂肪肝病导致死亡的主要原因。目前，对于肝纤维化仍缺少行之有效的治疗方法和治疗药物，其主要原因在于人们对于肝纤维化发生发展机理仍没有完善的认识，导致治疗肝纤维化缺少合适的切入点。徐强课题组重点研究了肝纤维化的关键细胞——肝星状细胞(HSC)，发现了调控其活化和稳态的关键节点之一——CUGBP1-IFN-γ mRNA相互作用，并借助天然小分子化合物梣酮，调控这个关键节点，进而达到通过激活内源性抗肝纤维化信号治疗肝纤维化的目的。
肝纤维化的中心环节是HSC的活化，而TGF-β信号是其活化的主要通路。现有抗肝纤维化疗法多以拮抗HSC为靶标，包括抑制其增殖、促进其凋亡以及阻断TGF-β信号等，但鲜有以其转归为调控目标的纤维化治疗。目前已知，多种信号参与调控HSC的活化，其中TGF-β是典型的促纤维化因子，直接诱导肝星状细胞活化、转化及分泌胶原，而IFN-γ信号则可通过直接抑制肝星状细胞的活化来发挥抗肝纤维化的作用。一般来说，TGF-β信号和IFN-γ信号的平衡有利于HSC维持稳态，使其进行可控性的适度活化(Fig. 1)。当发生肝纤维化时，促纤维化信号与抗纤维化信号处于失衡状态，HSC中促纤维化的TGF-β信号占主导，而抗纤维化的IFN-γ信号则很难检测到。
徐强课题组在针对性的研究中，发现小分子化合物梣酮可以抑制HSC的活化，更令人兴奋的是，梣酮可诱导TGF-β活化的HSC表达内源性IFN-γ。进一步发现梣酮可以降低RNA结合蛋白CUGBP1的表达。借助这一发现他们提出肝HSC活化的新假说：正常肝脏的HSC低表达CUGBP1，其IFN-γ信号不受抑制； HSC在活化启动阶段时，IFN-γ信号尚可控制细胞活化，使其恢复稳态；慢性肝病时HSC高表达CUGBP1，后者能抑制IFN-γ信号，进而使得TGF-β信号难以控制，导致HSC的持久活化，促进肝纤维化。
这个新假说证实过程：1、证明CUGBP1 表达与肝纤维化患者的纤维化阶段成正比。动物肝纤维化模型中证实，这种CUGBP1选择性地高表达于HSC中，而不在肝巨噬细胞、肝实质细胞和NK细胞等其他细胞中；2、TGF-β通过p38 MAPK途径促进HSC中 CUGBP1的表达 ；3、CUGBP1通过抑制IFN-γ表达及其信号转导促进 HSC 活化，其抑制IFN-γ系直接结合于IFN-γ mRNA的GRE序列从而使其降解；4、梣酮通过下调HSC中CUGBP1表达并提高HSC中IFN-γ表达改善肝纤维化；5、在细胞和动物模型中敲低或过表达CUGBP1可选择性地调节HSC中IFN-γ的水平，从而影响HSC的活化或恢复稳态。
这项研究的重要意义在于，实现了从新的切入点调控肝星状细胞活化和稳态，为肝纤维化的治疗提供了新思路和策略。
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责任编辑：邹林梅
