经过十年漫长的等待，7月18日，葛兰素史克公司宣布，人乳头状瘤病毒（简称“HPV”）疫苗(16型和18型)获得国家食药监总局的上市许可，成为国内首个获批的宫颈癌疫苗。一时间，由宫颈癌疫苗上市引发的各种问题持续发酵：我国审批的疫苗是否为国外已经淘汰的品种？覆盖病毒类型更多的四价和九价宫颈癌疫苗何时才能引入国内……围绕这些疑问，京华时报采访多位专家进行解读。专家分析，二价HPV疫苗的获批上市将为四价及九价宫颈癌疫苗的审批提供更多经验参考，从而加速新药审批流程，预计3年至5年内九价宫颈癌疫苗即可在国内上市。
等待中的遗憾
“悲喜交加。”7月18日，听到宫颈癌疫苗将在中国内地上市的消息，31岁的麻莉（化名）在微信朋友圈里写下了这句话。7年前，麻莉刚参加工作，认识了一位从新加坡留学回来的朋友。聊天中得知，新加坡的适龄女孩都会统一接种宫颈癌疫苗。这个疫苗不仅可以预防宫颈癌，对肠道、口腔、咽喉等黏膜类器官也有保护作用。
听说适宜接种宫颈癌疫苗的年龄在9-26岁之间，当时24岁的麻莉便到北京的医院打听接种的事。医生告诉她，根据政策，目前中国内地还不允许引进宫颈癌疫苗。“要是你真的有这方面需求的话，去香港打吧。”医生给麻莉建议。后来，由于工作忙碌，麻莉几次想出国打疫苗的计划都被搁置，就这样直到过完26岁生日，麻莉突然发现，自己已错过了接种宫颈癌疫苗的最佳年龄。“现在，千呼万唤的宫颈癌疫苗终于在内地上市，注射疫苗不用再去香港或国外。”麻莉不无惋惜地说，如果能早点接种上这个疫苗，对自己的健康或许就多了一份保障。
麻莉的遗憾并不是孤例。近年来，包括梅艳芳、李媛媛等多位女星因宫颈癌离世等消息，使公众对这一疾病的关注度明显提高。据最新2015中国癌症统计报告显示，在女性特有的肿瘤中，乳腺癌位居第一，宫颈癌第二，是最常见的妇科恶性肿瘤，且发病年龄日益年轻化。2015年国内宫颈癌新发病例估计9.89万例，死亡人数有3.05万例，城市高于农村，考虑到缺乏筛查和治疗的人群，实际新发患者数应高于统计数据。
十年漫漫上市路
2006年，全球首支HPV疫苗在国外上市。自HPV疫苗问世以来，全球超过120个国家准许HPV疫苗接种注射，超过33个推行了国家疫苗接种计划。然而，HPV疫苗登陆中国内地却整整用了10年。
为何在海外早已上市的宫颈癌疫苗，相隔十年才登陆内地？
据《健康时报》报道，这与HPV疫苗临床试验终点指标的标准有关。WHO（世界卫生组织）采用“持续感染”作为HPV疫苗的临床试验终点指标，而中国药品审评中心采用与欧美和WHO不同的疗效终点指标，即需要发生癌症或者出现宫颈上皮内2级以上瘤变。出现癌变是最佳终点，但从感染上HPV病毒至出现癌变时间很长，因此临床试验需要更长的时间来收集到足够的数据。
其次，我国的新药审评审批制度与欧美有一定的差异，我国药品注册管理法规定，进口药企在中国申请新药注册，应当进行符合技术要求的中国本土人群的临床试验。
对于临床试验的时间，一位业内人士表示：“国外疫苗进中国市场，需要先做三期临床，然后要看保护效果。顺利的话，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果。”
国家食品药品监督管理总局表示，申报生产的过程中同样要经过食品药品监督管理总局药审中心不同领域专家的审评，评审合格后，食品药品监督管理总局给企业核发生产批件、新药证书、GMP证书。这个过程一般需要2-5年。
卫生发展研究中心药物政策研究室主任傅鸿鹏告诉记者，审批流程慢跟人员过少、研发能力不健全也有关系。“一是中国审批能力不够，药监局审评中心人数少。另外，有些药药理结构不一样，不同的药物需要的专业知识也不同。”
审批严格保证安全
在一些医学专家看来，我国新药审批制度的严苛是符合国情的一种做法。
北大医学部免疫学系教授王月丹称，HPV疫苗是乳头状瘤容易引起尖锐湿疣疾病，尖锐湿疣跟乙肝等传染病相比，危害性并不是那么的显著，而且评价起来比较难，宫颈癌疫苗到底值不值得批，等的时间越久越完美，这样的话耽误时间更多。
此外，HPV疫苗是以预防宫颈癌为目标，但疫苗本身是预防病毒感染的，这个病毒感染和宫颈癌发生之间是有联系的，但是从HPV感染到宫颈癌发生，中间要经过二十到三十年的时间。他表示：“这个疫苗现在上市是10年的时间，从流行病学来说是不是能降低宫颈癌的发生率，这个需要一定的时间来看，所以评审专家在这个问题上是比较谨慎的，对于疫苗的效果确实从流行病学上有受益才把疫苗引进来。”
据王月丹介绍，还有一个不被注意的原因是，香港是一个城市，资源有限，因此利用别的国家的资源，比如美国的专利，美国批准了到香港就可以认可。香港是认可制，而我国内地，如果采取认可制，对国家主权、对未来药品的发展来说都是非常大的伤害，因此不能按照香港政策来执行。“疫苗在其他国家出现问题也会有暂停的制度，但我国内地一旦别的地方有问题再通知停止使用的话就来不及了。”
“审批流程是非常重要的，这样更安全更有保证，审批的谨慎并不是故意拖延。”王月丹说。
被质疑的二价HPV疫苗
“我们挣扎了十年的宫颈癌，解药就压在食药监总局的旧纸堆里。但当他们终于批准这种疫苗上市，它却已经是被淘汰的剩菜。要跟上世界医疗的节奏，我们还需要多少个十年？”宫颈癌疫苗获批上市的消息一出，随即成为关注的热点。其中，某知名网站发布专题《这个花了10年批准的防癌疫苗，却是被淘汰的版本》，指责本次获批的疫苗是“被淘汰的剩菜”，然而，事实果真如此吗？
据了解，HPV疫苗由于能够遏制七成宫颈癌，因此被称为“宫颈癌疫苗”。目前国际上已上市的HPV疫苗有三种，分别是葛兰素史克公司的二价（16、18型）HPV疫苗、默沙东的四价（6、11、16、18型）HPV疫苗，以及默沙东研发的新型九价（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）HPV疫苗。“价”代表的是HPV病毒的亚型，16和18价是高危型HPV病毒，6和11价是低危型病毒。国家食药监总局此次批准的这款HPV疫苗是一款二价疫苗，它能够预防的只有HPV16和18型的病毒。
“HPV病毒有100多种，目前没有一个疫苗是可以全覆盖的。”王月丹介绍，二价疫苗国外之所以用得少是因为这两个血清型（16型和18型）用的时间长，得到了一些控制，不能说淘汰了。“这两个血清型占HPV感染的50%以上，剩下的血清型不断地研发，在我国因为没有用过，所以仍然是流行的主要的病毒株，国家还是可以用的。”
王月丹称：“疫苗总归要追求HPV血清型的全覆盖，所以我国和国外都面临着淘汰和更新的过程，二价疫苗虽然国外用得越来越少，但在我国基本能满足需要。”
华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤病毒与生物标记研究室负责人也表示，二价宫颈癌疫苗对国内人群的预防率高，达到84.5%，高于全球平均值。因此不能说二价疫苗就是已经淘汰，临床试验证明二价疫苗是安全有效的。
九价疫苗审批有望提速
据了解，在我国目前已有11家药企递交了HPV疫苗的临床申请，目前国家食药监总局批准进入临床试验阶段的共有7家（含国内5家和已申报上市的进口两家），其中葛兰素史克（GSK）的希瑞适是首家获批上市的HPV疫苗。关于大家关心的四价和九价疫苗，均已在申报中，其中默沙东的四价疫苗2009年已经申报上市，目前虽然还在审评中，但离获批上市应该不会太遥远。
王月丹介绍，九价疫苗覆盖9个血清型，相当于9个疫苗合在一起。“从二到九肯定是生产成本要增加，另外是免疫时不同的血清型有干扰现象，研发技术的难度大，生产的工艺也会复杂一些，所需要的时间更多些。”
此外，由于九价疫苗在国外上市晚，因此所使用的经验相对少一些，所以从安全角度和有效性来说，也需要一些时间。“但是如果二价疫苗在国内上市以后，反应不错的话，九价疫苗应该会在3到5年以内在我国内地上市，保守地说5年之内，如果乐观地说，3年内应该会上市。”王月丹说。
这一说法也得到了新药创制研究专家、方恩医药发展有限公司董事长张丹的认可。他表示，九价疫苗的审批流程应该会加快，这基于几个原因。第一，我国药审团队通过对二价宫颈癌疫苗的审批，已经对宫颈癌疫苗的审批有了经验。第二，新药的审批力量在加强，主要体现为：总的评审人数增加，国家食药监总局特别是药审中心，从去年到今年新增了超百人。同时，从大专院校、科研院所、医疗机构借调了一些审评方面的专家，特别是药审中心也在向全球招聘一些药物审评方面的专家。“从这个角度来讲，应该说未来的审评包括九价宫颈癌疫苗以及其他创新性的药物审评都会加快。”
张丹介绍，国家在药品审批体制上也有改进。比如鼓励创新，特别是有临床实际应用价值的创新，对满足国家一些未满足的临床需求的药品或者疫苗，国家都有绿色通道或者加速审批的通道，为加快审批的速度提供了实施路径。
据了解，此前我国在审批二价宫颈癌疫苗时采用的是“疗效终点”指标，而国外采用的是“持续感染”指标，那么，九价疫苗会采用什么标准？张丹表示，“这两种指标都是可以接受的，并不是说有一个金标准。二价疫苗采用疗效终点指标，九价疫苗是不是可以改变标准，这是可以跟国家药品审批中心交流的课题，不会成为批准的一个主要障碍。”
“但可以肯定的是，九价疫苗的上市时间肯定比二价疫苗的上市时间加快，至少减少一半，甚至更快。”张丹表示。
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责任编辑：朱嵘
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