科学家如何“老药新用”来抗癌？

2017-02-10 15:18:48来源：生物谷

科学家如何“老药新用”来抗癌？

老药新用，即利用已知药物来治疗非适应症等疾病，近些年来，随着科学家们研究深入，他们常常会在研究中偶然发现有些已经使用了很多年的药物或许能够用来治疗其它多种人类疾病，且效果非常理想，副作用低；本文中，小编就对那些“老药新用”来抵御癌症的重磅级研究进行了盘点，分享给各位！

【1】PNAS：老药新用治疗乳腺癌

doi：10.1073/pnas.1612736113

来自美国莱斯大学的研究人员近日通过研究发现了一种新方法，该方法能够抵御和乳腺癌增殖相关的特殊蛋白的过度表达，研究者指出，降低NAF-1蛋白的水平以及其运输的铁硫簇分子(iron-sulfur clusters)的活性或许就能够帮助抑制肿瘤生长，相关研究刊登于国际杂志PNAS上。

研究者认为，用于治疗2型糖尿病的药物-吡格列酮或许就能够有效控制NAF-1蛋白的水平，NAF-1的单突变几乎会完全阻断癌细胞增殖的能力，这或许就支撑了研究者的一种看法，即降低NAF-1的水平就能够帮助阻断肿瘤。调节特异性应对肿瘤的药物或许就能够为科学家们提供一种强大的武器来帮助抵御乳腺癌或其它癌症；然而NAF-1蛋白的过度表达或许就和前列腺癌、胃癌、宫颈癌、肝癌及喉癌直接相关。

【2】JCP：老药新用或可有效治疗胶质母细胞瘤

doi：10.1002/jcp.25421

胶质母细胞瘤是一种常见的致死性脑癌，目前并无彻底治愈的疗法，近日发表在杂志Journal of Cellular Physiology上的一篇论文中，来自拉奎拉大学的研究者就通过研究发现，老药夫拉平度（Flavopiridol）或可作为一种有效的疗法来切断癌细胞可利用的短糖分子并且有效损伤癌细胞的生长。

胶质母细胞瘤的一个显著特征就是其可以针对糖酵解能量代谢来重编程代谢开关，糖酵解代谢依赖于高水平的葡萄糖摄入和消耗来维持癌细胞的恶性增殖能力；然而一种在过去用作抵御癌症的老药夫拉平度就可以促进糖原磷酸化酶失活，糖原磷酸化酶作为癌细胞的代谢开关就可以用作新型的治疗靶点供新型疗法的开发。

文章中研究者通过研究测定了是否夫拉平度可以通过降低癌细胞对葡萄糖的利用来抑制胶质母细胞瘤的生长；夫拉平度是一种黄酮类的抗肿瘤药物，其降低胶质母细胞瘤细胞的糖酵解水平并且抑制癌细胞增殖的能力或可帮助科学家们开发新型疗法来有效治疗胶质母细胞瘤患者。本文研究或许也给科学家们了一点提示，即将夫拉平度衍生的有效成分同抗癌细胞增殖的制剂联合来治疗胶质母细胞瘤患者。

【3】Cell metab：老药新用——经典抗糖尿病药物可靶向胰腺癌干细胞

doi：10.1016/j.cmet.2015.08.015

近日，来自英国的科学家在国际学术期刊cell metabolism上发表了一项最新研究进展，他们发现胰腺癌干细胞实际上更倾向于利用有氧代谢过程，根据这一特性可以使用一种糖尿病治疗药物抑制胰腺癌干细胞生长。

癌细胞的生长通常依赖于糖酵解过程，这种代谢方式不需要氧气就可以产生能量，但并非所有癌细胞都有相同爱好。研究人员胰腺癌干细胞可以使用一种更加高效的代谢方式--氧化磷酸化，而这种代谢方式需要消耗氧气。胰腺癌干细胞要利用细胞的线粒体进行氧化磷酸化，正因如此，使用抗糖尿病药物--二甲双胍靶向胰腺癌干细胞成为可能。

在这项研究中，研究人员发现一般癌细胞高度依赖糖酵解，而胰腺癌干细胞更加倾向于利用氧化磷酸化，这也导致其代谢可塑性非常有限。因此，利用二甲双胍抑制胰腺癌干细胞的线粒体能够造成细胞能量危机并诱导细胞发生凋亡。但在研究过程中，研究人员发现最终会出现具有药物抗性的癌症干细胞克隆，这种抗性克隆会出现一种处于糖酵解和有氧呼吸之间的中间态表型。

【4】老药新用—抗疟药或改善乳腺癌对他莫昔芬耐药

雌激素受体阳性乳腺癌的临床前期试验显示，抗疟药物羟基氯喹克服了乳腺癌对他莫昔芬的抵抗。

在有些雌激素受体阳性乳腺癌患者中，同时应用抗疟药物氯喹很可能会推迟甚至逆转抗雌激素药物（例如他莫昔芬）的抵抗。乔治城大学医学中心的RobertClarke医生通过电子邮件对路透健康说到。这种药物联用方式在动物模型中貌似是安全的，并且至少在一个临床试验中做过评估。因为氯喹是一种古老的药物，将其应用于乳腺癌患者的治疗也是非常经济、有效的。

羟基氯喹可以抑制自我吞噬。自我吞噬是乳腺癌细胞诱导的凋亡过程，抗雌激素药物对其有促进作用。目前还不清楚干扰这一过程是否对乳腺癌的治疗有益。

Clarke医生和同事们在植入人类乳腺癌基因的小鼠中研究了羟基氯喹联合抗雌激素药物（或者应用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬，或者应用选择性雌激素受体下调剂氟维司群）治疗的效果。研究结果报道于6月15日的临床癌症研究上。

【5】Cancer Res：老药物新组合有望根治乳腺癌

doi： 10.1158/0008-5472.CAN-15-2249

来自美国奥古斯塔大学的研究人员最近发现两种现有的化疗药物在一起组合使用就能够有效靶向乳腺癌干细胞，而单独使用则没有很好的效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

这两种药物分别是5-azacytidine和HDAC抑制剂butyrate，研究人员发现将这两种药物组合使用能够减少乳腺癌小鼠模型的癌症干细胞数目，并改善生存率。

文章通讯作者Dr. Muthusamy Thangaraju表示，目前多数化疗药物都不能杀死癌症干细胞，而癌症干细胞是癌细胞的来源，同时也是癌症复发转移的重要原因，因此这种药物组合方式可能适用于所有乳腺癌病人。

研究人员证实这两种药物能够直接影响癌症干细胞内参与分化形成癌细胞的至少两条信号通路，使异常的基因表达正常化，阻断促癌细胞生长信号。这两种药物之前主要用于增强雌激素受体阳性乳腺癌治疗药物——他莫西芬的作用效果，他莫西芬能够通过阻断雌激素受体治疗乳腺癌，而添加另外两种药物能够帮助降低乳腺癌复发率。

【6】Gut：雷帕霉素老药新用或可抑制胰腺癌的发展

doi：10.1136/gutjnl-2013-306202

近日，刊登在国际杂志Gut上的一篇研究论文中，来自英国格拉斯格大学等处的研究人员通过研究发现了一种老药可以新用，即这种老药可以抑制某种胰腺癌的发展并且阻断其扩散。

文章中研究人员用这种老药（雷帕霉素）来治疗患胰腺癌的小鼠，此前临床试验中，当研究者给所有患者服用雷帕霉素时，并没有发现其可以有效抑制胰腺癌的发展，而在这项研究中，研究人员表示，雷帕霉素可以有效治疗因PTEN基因错误而引发的胰腺癌。当给予因PTEN突变而发生胰腺癌的小鼠雷帕霉素之后后，研究者发现雷帕霉素可以有效阻断癌细胞的扩散和发展，在某些小鼠机体中，雷帕霉素甚至可以促进肿瘤死亡。

雷帕霉素可以阻断一种名为哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的蛋白质，mTOR可以控制细胞的生长；研究人员表示，因PTEN突变而产生的胰腺肿瘤或许依赖于mTOR而生长；在对人类机体胰腺肿瘤分析后，研究人员发现5个人中就有1人携带有错误的PTEN基因，而依赖于雷帕霉素的疗法或许会给这些风险个体带来福利。

【7】eLife：古老抗炎药物水杨酸或具抗癌特性

doi：10.7554/eLife.11156

近日，来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的研究人员通过研究发现，水杨酸可以阻断机体炎症和癌症发生，水杨酸是非甾体类抗炎药物阿司匹林和二氟尼柳中的关键化合物，相关研究刊登于eLife杂志上。

文章中，研究者发现，水杨酸和二氟尼柳会抑制两种关键蛋白的活性，这两种蛋白在机体中可以控制基因的表达，而这两种名为p300和CREB结合蛋白（CBP）的姊妹蛋白是特殊的表观遗传调节子，它们可以控制促进机体炎症及参与细胞生长的关键蛋白的水平；水杨酸和二氟尼柳可以抑制p300和CBP蛋白的活性，并且抑制因炎症而引发的细胞损伤效应。

研究者Eric Verdin说道，水杨酸是一种古老的药物，该药物的使用可以追溯到古埃及和古希腊，但如今我们发现了这种老药物的新用途，揭开水杨酸抑制炎性发生的机制或为开发新型临床药物提供新的思路和线索。

早期研究中，研究者Stephen D. Nimer及其同时揭示了p300和促白血病蛋白AML1-ETO之间的关联，而在本文研究中，科学家们通过研究检测了是否利用二氟尼柳来抑制p300可以阻断小鼠机体白血病细胞的生长，正如研究者预测的那样，他们发现，二氟尼柳可以有效阻断白血病小鼠机体癌症的进展。

【8】Cell Rep：重磅级发现！抗疟疾神药氯喹或能有效治疗癌症

doi：10.1016/j.celrep.2016.12.051

日前，一项发表在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自肯塔基大学Markey癌症中心的研究人员通过研究发现，一种用于治疗疟疾的药物—氯喹或能够有效治疗转移性癌症患者。在临床试验中，研究者发现，氯喹能够诱导小鼠模型和癌症患者机体中肿瘤抑制蛋白Par-4的分泌，而蛋白Par-4的分泌对于肿瘤细胞死亡以及肿瘤转移的抑制非常关键。

研究者表示，氯喹能够通过依赖p53激活的经典分泌通路来诱导Par-4分泌，p53能够直接诱导Rab8b激活，Rab8b是一种GTP酶，其对于Par-4运输到质膜非常重要，本文研究结果表明，氯喹能够诱导正常细胞分泌p53和Rab8b依赖性的Par-4，从而就能够对转移性肿瘤生长进行Par-4依赖性的抑制。

研究人员Rangnekar说道，由于p53在肿瘤中经常会发生突变，其就会使得肿瘤对疗法产生耐受性，然而本文研究中我们发现，一种FDA批准的名为氯喹的药物就能够激活表达p53的正常细胞，使其分泌Par-4来阻断p53缺失的肿瘤进行转移。

【9】NEJM：老药新用膀胱癌治疗获进展

doi：N Engl J Med 2012； 366：1477-1488

新英格兰杂志（New England Journal of Medicine）发表的一项研究结果显示，将化疗添加到标准剂量放疗中可提高膀胱癌的存活率。

肌肉浸润性膀胱癌通常使用手术治疗，但是放疗提供了切除术外的另一种选择。本试验结果显示联合化疗和放疗可产生更好的结果，可能是时候重新评估保留膀胱和手术在治疗肌肉浸润性膀胱癌中的作用了，尤其是针对那些具有手术并发症高风险的病人。

研究组由Nicholas James领导，研究结果显示放化疗可显著改善膀胱癌的局部控制。化疗的添加可减少33%的局部复发的风险，减少近50%的侵袭性复发风险。

William U. Shipley教授和Anthony L. Zietman教授在同期述评中写到，该项具有里程碑式的研究具有改变临床实践的结果。他们指出，该研究在放疗基础上加上了可耐受的化疗方案，比单独放疗治愈明显更多的病人，治疗速度与最好的膀胱切除术类似。

【10】Cell Metab：华人科学家发现他汀药物抗癌的潜在机制

DOI： 10.1016/j.cmet.2016.12.010

最近一项研究表明携带BRAF V600E突变的黑色素瘤以及其他癌症能够在高脂饮食情况下生长得更快。除此之外，他汀类等降脂药物能够控制癌症的生长，即使是在正常饮食下也有效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Metabolism上。

“不同的癌症虽然会有一些类似的代谢特征，但是由于癌基因突变谱不同，仍然对营养物质存在不同的敏感性，”文章作者Jing Chen教授这样说道。“对于携带某些基因突变的癌症来说，通过设计饮食方案来阻止或延缓肿瘤进展还是有可能的。”

超过60%的黑色素瘤以及其他一些癌症中都会发现BRAF V600E突变，目前已经有靶向该突变的癌症治疗药物，但是病人往往会在使用之后产生药物抵抗。

【11】JCMM：男性避孕候选药物居然可治愈睾丸癌！

DOI： 10.1111/jcmm.13059

睾丸癌是20-40岁之间男性最常见的恶性肿瘤，通常可以治愈。但是很不幸，现有药物仍然对一些病人的肿瘤无治疗效果。而最新研究发现一种本来用于避孕的药物居然为这些患者带来了新希望，此前研究人员发现这种叫做JQ1的试验性药物可以抑制精子成熟，因此可能是一种男性避孕候选药物。但是现在研究人员发现它还可能用于治疗睾丸癌。

JQ1属于一类作用强大的药物：该类药物成员可以从根本上影响基因的表达活性。遗传物质DNA是一种复杂的分子，其中包含指导合成蛋白质的序列，这些DNA与组蛋白组装成串珠状结构保存在细胞核中。

但是组蛋白不仅只发挥结构上的作用，它们还有调控基因表达的功能。组蛋白上充满了化学标签——甲基或者乙酰基，这些标签决定了DNA转录系统是否可以识别对应部位的DNA并进行转录。“JQ1可以抑制转录蛋白识别这些标签，从而改变这些基因的表达活性。”来自波恩大学病理学研究所的Hubert Schorle教授解释道。

【12】Cell：揭示糖尿病药物二甲双胍抗癌作用机制

doi：10.1016/j.cell.2016.11.055

相当多的证据已表明50多年来用于治疗2型糖尿病的药物二甲双胍也能够阻止或延缓某些癌症的生长；但是它的抗癌效果背后的机制是未知的。如今，在一项新的研究中，美国麻省总医院（MGH）的研究人员鉴定出一种途径似乎是二甲双胍能够阻断人癌细胞生长和延长秀丽隐杆线虫寿命的基础，这提示着这种基因途径在多种有机体中发挥着重要作用。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上，论文标题为“An Ancient， Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer”。

论文通信作者、麻省总医院人类遗传研究中心Alexander Soukas博士说，“我们发现二甲双胍降低分子进出细胞核---细胞的‘信息中心’。下降的细胞核转运会转化为这种药物阻断癌症生长的能力，而且显著地，也是二甲双胍能够延长寿命的原因。通过揭示二甲双胍促进健康的效果，这些结果提供我们能够思考治疗癌症和增加健康老化的潜在新方法。”

【13】Sci Adv：抗高血压药物为二甲双胍增能可有效杀伤癌细胞

DOI： 10.1126/sciadv.1601756

一种糖尿病治疗药物和抗高血压药物的组合能够有效杀死癌细胞。来自巴塞尔大学的Michael Hall等人报道称某些癌细胞能够对这种药物组合产生应答，相关研究结果发表在国际学术期刊Science Advances上。

二甲双胍是治疗糖尿病最常用的处方药，除了能够降低血糖，还具有抗癌特性。但是常用的治疗剂量通常比较低无法有效达到对抗癌症的目的。研究人员发现抗高血压药物syrosingopine能够增强二甲双胍的抗癌作用，这种药物组合能够开启癌细胞的“自杀”程序。

药物组合杀死肿瘤细胞

在更高剂量下，二甲双胍能够抑制癌细胞的生长，但是也会带来副作用。因此研究人员筛选了超过1000种药物，寻找能够增强二甲双胍抗癌活性的辅助药物。在筛选过程中他们发现抗高血压药物syrosingopine具有这种作用，研究结果表明这两种药物的组合对多种癌症类型都有杀伤作用。

“我们发现这两种药物的组合能够杀死白血病病人样本中的几乎所有肿瘤细胞，所使用的剂量不会对正常细胞产生毒性。这种杀伤作用只限定于癌细胞，健康的血细胞对这种治疗组合并不敏感。”文章第一作者Don Benjamin这样说道。

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