多篇亮点文章解读近期非小细胞肺癌研究进展

来自新泽西罗格斯癌症研究所的研究人员发现了超氧化物歧化酶1（SOD1）的新功能，表明它可以作为治疗一种常见肺癌的治疗靶标。这项研究结果于近日在美国癌症研究协会年会上进行了展示。

肺癌是美国第二大常见癌症和第二大癌症相关死亡诱因。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌（84%）。肺癌的五年生存率为18%。而罗格斯癌症研究所癌症药学项目主任X.F. Steven Zheng博士实验室已经发现NSCLC和SOD1之间存在联系。

SOD1是一个负责清除细胞代谢过程产生的特殊自由基副产物的酶。这种超氧化物来自一组叫做活性氧（ROS）的副产物。这些副产物可以通过氧化的过程改变脂肪、蛋白质和DNA，导致这些生物分子失去功能。很低水平的这种副产物就可以使正常细胞癌变。而高水平的超氧化物可以导致细胞死亡、器官和组织损伤。Zheng实验室最近的工作显示SOD1的新功能是作为一个转录因子帮助清除ROS副产物，因此可以调控细胞对氧化压力的反应。

【2】Nature：综述非小细胞肺癌研究过去20年取得的里程碑进展

doi：10.1038/nature25183

在肺癌的早期阶段，它是很难检测到的，而且这种癌症是很难治疗的。因此，它是世界癌症死亡的一种主要原因，每年估计有160万人死亡。然而，新的治疗方法正在改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的存活几率，其中大约85％的肺癌病例是NSCLC。

美国耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心医学肿瘤学主任、医学与药理学教授Roy Herbst博士说，“在过去的20年中，这方面的进展是巨大的。”

传统上，NSCLC可先进行外科手术治疗，然后接受化疗或者放疗或者化疗加上放疗。作为一篇发表在2018年1月25日的Nature期刊上的评述NSCLC治疗进展的论文的一名共同作者，Herbst说，“近年来，随着两类药物---分子靶向药物和免疫治疗药物---的出现，治疗选择已得到改善。”其他的论文共同作者包括美国华盛顿大学医学肿瘤学副教授Daniel Morgensztern博士；辉瑞公司全球肿瘤产品开发高级副总裁、耶鲁大学医学院兼职教授Chris Boshoff。

【3】Cell：两种表观遗传药物联合使用有望治疗非小细胞肺癌

doi：10.1016/j.cell.2017.10.022

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的研究人员鉴定出一种让非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫疗法作出更好反应的新型药物组合疗法。在这种组合疗法中，两种所谓的表观遗传治疗药物当一起使用时在人NSCLC癌细胞系和NSCLC小鼠模型中实现了强大的抗肿瘤反应。相关研究结果发表在2017年11月30日的Cell期刊上，论文标题为“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。论文通信作者为Stephen B. Baylin博士。论文第一作者为研究生Michael Topper和研究员Michelle Vaz博士。

这项研究中，这些研究人员将一种被称作5-氮杂胞苷（5-azacytidine）的去甲基化药物和三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor drug， HDACi）药物中的一种进行联合使用。5-氮杂胞苷通过化学反应让一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制参与细胞复制和分裂等过程并促进癌症产生的组蛋白去乙酰化酶。这种联合治疗触发一种化学级联反应，从而招募更多的免疫细胞来抵抗肿瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于这些发现，他们针对这种联合治疗已在晚期非小细胞肺癌患者中发起了一项临床试验。

【4】两篇研究揭示HLA基因杂合性丢失让非小细胞肺癌逃避免疫系统破坏

doi：10.1016/j.cell.2017.10.001    doi：10.1158/2159-8290.CD-15-0369

根据在2017年10月26日～30日举办的美国癌症研究协会（AACR）-美国国家癌症研究所（NCI）-欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）国际分子靶标与癌症治疗会议（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上提供的数据，在分析的40%的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中检测到一种特定的基因变化允许癌细胞逃避免疫系统检测。这些数据提示着这种基因变化是在肿瘤进化的晚期发生的。相关研究结果于2017年10月26日在线发表在Cell期刊上[1]，论文标题为“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。论文通信作者为英国伦敦大学学院癌症研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。

Swanton实验室研究生Rachel Rosenthal说，“癌症的一种特征是癌细胞能够逃避免疫系统破坏。通过与McGranahan博士一起，我们开发出一种方法来分析我们是否在肺癌中观察到一种潜在的免疫逃避机制---人白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）位点的杂合性丢失（loss of heterozygosity， LOH），以及如果我们发现它发生的话，研究它的发生率和它如何可能影响肿瘤进化。”

【5】FDA批准Tagrisso一线治疗非小细胞肺癌

近日，阿斯利康宣布其抗肺癌创新药（osimertinib，奥希替尼）获得美国FDA的批准，用于一线治疗罹患转移性非小细胞肺癌，且肿瘤带有EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）的患者。这对于广大的肺癌患者来说，不啻是一个巨大的福音。

我们知道肺癌是全球癌症最主要的死因之一，占全球癌症死亡比例的约20%。每年，因肺癌去世的人数甚至超过了乳腺癌、前列腺癌、以及结直肠癌的患者死亡总和！在肺癌中，非小细胞肺癌是最为常见的类型，约占肺癌总数的85%。而对于亚洲患者来说，他们的非小细胞肺癌往往带有EGFR突变。此类患者虽然可以在EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的治疗下使病情得到控制，但肿瘤往往会对治疗产生EGFR T790M等耐药性突变，使病情进一步出现进展。这些患者也急需一款有效的新药来挽救生命。

由阿斯利康带来的Tagrisso 就是近年来涌现出的一款重磅新药。它是一类第三代、不可逆的EGFR-TKI，不仅能有效针对普通的EGFR患者，还可以有效地针对EGFR T790M耐药突变患者。此外，它还可以有效地针对中枢神经系统发生的癌症转移。

【6】Cell Death Differ：科学家发现肺癌干细胞代谢弱点 找到潜在靶向药物

doi：10.1038/s41418-018-0101-z

在晚期非小细胞肺癌的治疗过程中，癌细胞产生治疗抵抗是到目前为止都无法解决的临床难题，越来越多的证据表明癌症干细胞是具有形成肿瘤并进行无限制自我更新能力的一群特殊细胞，传统治疗方法常常无法完全杀灭癌症干细胞，这也是导致治疗后复发和转移的关键原因。到目前为止科学家们对于癌症干细胞扩张过程中所需要的代谢途径仍了解不足，但对该问题的研究将有助于开发新的治疗手段。最近来自美国乔治城大学医学中心的研究人员发现了癌症干细胞的一个代谢弱点，并找到特异性靶向药物或可帮助提高传统治疗药物的效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Death ＆ Differentiation上。

在这项研究中，研究人员发现肺癌干细胞依赖氧化磷酸化来产生细胞所需能量，维持细胞存活，并且这一过程依赖线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1的活性。研究结果表明在癌症干细胞中SLC25A1在维持线粒体柠檬酸储备和氧化还原平衡方面发挥重要作用，抑制SLC25A1的活性会导致活性氧簇的积累因此抑制癌症干细胞的自我更新能力。

【7】Mol Pharma：治疗肺癌的新型纳米颗粒顺利进入临床前试验的下一阶段

doi：10.1021/acs.molpharmaceut.7b00900

近日，来自托马斯杰斐逊大学的研究人员表示，非小细胞肺癌纳米颗粒疗法目前已经顺利通过了临床前试验的下一个阶段，相关研究结果刊登于国际杂志Molecular Pharmaceutics上。

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种最常见的肺癌类型，其常常非常难以治疗；3A级肿瘤患者的5年生存率仅为36%，文章中研究人员基于纳米技术开发出了一种新型的肺癌治疗手段，如今研究人员已经能够利用该方法有效治疗肺癌小鼠模型。研究者所涉及的纳米颗粒能够运输特殊的分子来阻断肿瘤生长，同时还会促进肿瘤对化疗变得更加敏感，这种特殊的分子名为microRNA 29b，然而如果单独注射该分子进行治疗的话，或许就无法给小鼠模型带来有效的治疗效果了，同时这种分子还能在机体血液中快速降解或被免疫细胞移除。

为了能够绕过一些研究弊端，研究者Sunday Shoyele及其同事开发出了一种由四部分组成的新型纳米颗粒，首先其中一部分是免疫球蛋白G，其能够隐藏来自免疫系统的颗粒，随后研究人员添加了名为MUC1的抗原，其行为类似于导航系统，能够引导纳米颗粒进入到覆盖MUC1的肺部肿瘤中，最后，研究人员利用名为泊洛沙姆-188(poloxamers-188)的粘性聚合物将microRNA 29b与其它两种组分相结合。

【8】JCI：突破！新型“组合拳”疗法有望治疗大多数肺癌患者

DOI：10.1172/JCI96148

最近，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心的科学家们通过研究发现，利用当前两种药物组成的一种“组合拳”疗法或能有效治疗大多数肺癌。

文章中，研究人员发现，将一种能靶向作用表皮生长因子受体（EGFR）的药物和一种靶向作用肿瘤坏死因子（TNF）的药物进行组合或能有效阻断癌症利用TNF作为逃脱路径；对小鼠模型进行研究后，研究人员发现，当TNF也被阻断时，癌症似乎就会对EGFR疗法变得非常敏感。

研究者Amyn Habib说道，在过去几年里科学家们花费了巨大努力来通过阻断EGFR作为治疗肺癌的新型疗法，但这种疗法仅能在一小部分癌症患者中发挥作用，然而癌症似乎会通过一种旁路途径来进行反击。然而阻断EGFR和TNF这两种蛋白似乎就能作为一种有效的疗法来治疗大多数肺癌患者。

【9】Lancet Oncology：肿瘤免疫疗法治疗肺癌取得新进展

DOI：10.1016/S1470-2045(18)30148-7

最近一项肺癌临床试验结果表明新型的免疫联合疗法组合对于控制非小细胞肺癌的进展具有显著的效果，相关结果发表在最近一期的《Lancet Oncology》杂志上。

患有恶性非小细胞肺癌的患者在化疗之后往往会出现复发的情况，因此很多患者会选择接受免疫疗法。其中一类免疫治疗药物叫做"检查点"抑制剂，这类药物能够靶向免疫系统的检查点分子调控机体的免疫反应，从而使得其对癌细胞产生更强的杀伤力。

在这项研究中，作者结合了检查点药物nivolumab以及另外一类强力的免疫刺激分子ALT-803."我们临床试验的独特性在于将两种完全不同的药物结合在一起使用。试验结果表明这些药物具有足够的安全性，而且相比单独的检查点疗法能够起到更佳的效果"。

【10】PNAS：缓解肺癌的新方法

doi：10.1073/pnas.1718414115

非小细胞肺癌是最常见的肺癌之一，也是美国境内死亡率最高的癌症类型之一。最近一项研究表明，四分之一的由KRAS癌基因的突变导致的非小细胞肺癌患者都可以通过联合药物得到有效治疗，相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

咱三十多年来，研究这几门致力于靶向KRAS突变设计抗癌药物，但都以失败而告终。因此，一些研究者们希望靶向相关的信号通路。

其中之一是胰岛素以及胰岛素样生长因子（IGF-1）信号通路，钙信号影响了细胞对营养的吸收以及释放，并最终影响了细胞的生长。然而，这一信号通路对于KRAS突变介导的肺癌发生的影响研究的并不清楚，临床试验中通过阻断IGF-1信号治疗肺癌的尝试也以失败告终。

在最近的这项研究中，作者利用遗传手段完全性地阻断了胰岛素/IGF-1信号，从而为研究KRAS介导的肺癌的发生提供了十分干净的研究背景。基于该模型的研究结果表明通过完全性阻断IGF-1信号能够抑制肿瘤的生长，同时证明了通过额外步骤完全抑制IGF-1信号的必要性。

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