一文了解近期肺癌治疗研究进展！

2018-05-02 10:31:13来源：健康台

近日，来自托马斯杰斐逊大学的研究人员表示，非小细胞肺癌纳米颗粒疗法目前已经顺利通过了临床前试验的下一个阶段，相关研究结果刊登于国际杂志Molecular Pharmaceutics上。

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种最常见的肺癌类型，其常常非常难以治疗；3A级肿瘤患者的5年生存率仅为36%，文章中研究人员基于纳米技术开发出了一种新型的肺癌治疗手段，如今研究人员已经能够利用该方法有效治疗肺癌小鼠模型。研究者所涉及的纳米颗粒能够运输特殊的分子来阻断肿瘤生长，同时还会促进肿瘤对化疗变得更加敏感，这种特殊的分子名为microRNA 29b，然而如果单独注射该分子进行治疗的话，或许就无法给小鼠模型带来有效的治疗效果了，同时这种分子还能在机体血液中快速降解或被免疫细胞移除。

为了能够绕过一些研究弊端，研究者Sunday Shoyele及其同事开发出了一种由四部分组成的新型纳米颗粒，首先其中一部分是免疫球蛋白G，其能够隐藏来自免疫系统的颗粒，随后研究人员添加了名为MUC1的抗原，其行为类似于导航系统，能够引导纳米颗粒进入到覆盖MUC1的肺部肿瘤中，最后，研究人员利用名为泊洛沙姆-188(poloxamers-188)的粘性聚合物将microRNA 29b与其它两种组分相结合。

研究者Shoyele及其同事通过研究表明，这些组分能够形成一种球形的纳米颗粒，从而就能在肺癌小鼠模型中帮助寻找肺部肿瘤，同时缩小模型体内的肿瘤尺寸。Shoyele说道，这项研究是对此前研究工作的延伸，如今这些特殊的纳米颗粒就能在培养皿中促进肿瘤组织缩小，同时其还能在更为复杂的活体系统中发挥作用。

【2】Cell：两种表观遗传药物联合使用有望治疗非小细胞肺癌

DOI:10.1016/j.cell.2017.10.022

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的研究人员鉴定出一种让非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫疗法作出更好反应的新型药物组合疗法。在这种组合疗法中，两种所谓的表观遗传治疗药物当一起使用时在人NSCLC癌细胞系和NSCLC小鼠模型中实现了强大的抗肿瘤反应。相关研究结果发表在2017年11月30日的Cell期刊上，论文标题为“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。论文通信作者为Stephen B. Baylin博士。论文第一作者为研究生Michael Topper和研究员Michelle Vaz博士。

在这项研究中，这些研究人员将一种被称作5-氮杂胞苷（5-azacytidine）的去甲基化药物和三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor drug, HDACi）药物中的一种进行联合使用。5-氮杂胞苷通过化学反应让一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制参与细胞复制和分裂等过程并促进癌症产生的组蛋白去乙酰化酶。这种联合治疗触发一种化学级联反应，从而招募更多的免疫细胞来抵抗肿瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于这些发现，他们针对这种联合治疗已在晚期非小细胞肺癌患者中发起了一项临床试验。

在一系列实验中，这些研究人员研究了5-氮杂胞苷与HDACi药物恩替诺特（entinostat）、莫塞替诺特（mocetinostat）或吉维诺特（givinostat）在人非小细胞癌细胞系和非小细胞癌小鼠模型中的联合治疗效果。他们发现这些组合治疗都会改变肿瘤微环境。在人NSCLC癌细胞系中，5-氮杂胞苷抑制癌基因MYC，从而导致整个MYC信号通路下调。加入HDACi药物会进一步抑制MYC的活性，当联合使用时，这些药物随后阻止癌细胞增殖，同时招募更多的T细胞到肿瘤区域中，并且激活这些T细胞的肿瘤识别能力。

【3】Cancer Res：恢复氧感受器功能阻止肺癌转移和治疗抵抗

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1346

最近来自德国的科学家们在国际学术期刊Cancer Research上发表了一篇文章，他们发现在肿瘤微环境中氧气感受器分子PHD3能够将低氧信号与EMT调节联系在一起。PHD3本身能够发挥负向调控EMT、癌细胞转移和治疗抵抗的作用，也会受到EMT诱导信号的抑制。EMT诱导因子TGFβ或启动子甲基化会导致肿瘤细胞中PHD3的表达受到抑制，增强EMT过程和自发转移，EGFR配体TGFα还会以HIF依赖性的方式发生表达上调。反过来，TGFα能够刺激EGFR，激活SMAD信号加强EMT过程和转移。

研究人员在肺癌临床样本中发现，PHD3表达水平的降低与病人不良预后以及对erlotinib等EGFR抑制剂药物产生抵抗存在相关性。在肺癌细胞中重新表达PHD3能够抑制EMT和转移，重新恢复细胞对erlotinib的敏感性。

这些结果表明PHD3在肺癌转移和药物抵抗方面发挥重要的抑制作用，表明在PHD3被沉默后，干扰发生激活的反馈信号机制有助于提高病人的治疗效果。

【4】Cancer cell 研究人员找到治疗晚期肺癌的新策略！

DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.014

一项由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）分子肿瘤学项目组完成、近日发表在《Cancer Cell》上的研究表明通过基因工程清除c-Raf激酶可以使基因工程化小鼠身上的Kras癌基因突变的晚期肺癌消退，该研究还发现清除c-Raf蛋白产生的副作用较小。这为目前为止无选择性药物治疗导致只能用强副作用的细胞毒性药物治疗的癌症带来了新的治疗可能性。

在这项新研究中，研究人员通过基因工程手段创造了一种小鼠模型，其全身的c-Raf都被清除了。这使得医生可以预测c-Raf抑制剂可能的毒性。

Monica Musteanu是该研究的主要作者，他认为该研究表明清除c-Raf具有显著的抗癌疗效，使得大部分肿瘤消退，同事副作用还很小。然而作者也提醒道，本研究的疗效是基于全身性清除c-Raf蛋白的，而常用的化疗药物达不到这个效果。由于c-Raf是一个蛋白激酶，因此原则上本研究的结果可以通过选择性的c-Raf酶活性抑制剂进行验证。目前研究人员的主要工作是确定治疗效果在多大程度上依赖于c-Raf活性。这些正在进行的研究将为癌症病人的治疗提供新的治疗思路。

【5】Nat Commun：基于RNA分子的新型疗法有望治疗肺癌

DOI: 10.1038/s41467-018-03265-1

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自瑞典的科学家们表示，通过降低特殊RNA分子的活性就能使得小鼠肺部肿瘤缩小40%至50%，这或许是研究中的冰山一角，此外研究人员还从14类不同癌症中鉴别出了633个新型的生物标志物。

文章中，研究人员阐明了长链非编码RNA分子如何影响机体肿瘤的发育，这些分子是此前被分类为垃圾DNA的基因组中的一部分所产生的，研究人员发现这些RNA分子能够调节细胞分裂的能力。目前支持这项研究结果的证据是非常广泛的，研究人员对16种不同类型的癌症进行研究，其中包括6419份实体瘤，同时以701份正常组织为对照进行研究，研究人员的目的在于鉴别在细胞分裂期间处于活性状态的长链非编码RNA分子。

利用一种内部开发的新技术及现代的RNA测序技术，研究人员鉴别出了570个长链非编码RNA分子，依赖于不同的癌症类型这些RNA分子会进行不同程度地表达，同时研究者还发现，利用633种新型独立生物标志物就能预测和治疗14种类型的癌症，相关研究结果对于全球各地的癌症研究人员都非常重要。

文章中，研究人员对携带人类肺癌组织的小鼠模型进行研究，给小鼠模型机体中注射一种名为LNA-ASO的核苷酸改性反义寡核苷酸，LNA-ASO能够阻断相关长链非编码RNA分子的功能，研究人员每周给小鼠注射两次反义核苷酸，在接下来15天里他们发现，小鼠机体的肿瘤尺寸降低了将近一半。

【6】MTNA：基于RNA分子的代谢疗法可治疗肺癌

DOI: 10.1016/j.omtn.2017.10.001

根据最近的一项研究，基于RNA的疗法能够阻断肿瘤起始细胞（tumor-initiating cells， TIC）中关键代谢酶的表达，该发现有助于开发新型治疗肺癌的疗法。由名称可以知道，TIC也就是所谓的癌症干细胞，是一类能够自我更新的细胞亚群。TIC的异常代谢是其关键的特征之一，原因在于高速的增殖速率以及癌化特性使得这群细胞余姚改变已有的代谢通路，从而能够产生更多的能量以及生物合成前体分子。

这一发现表明多种不同类型的癌症细胞中都有很多代谢酶类表达量上调的现象，作者认为对TIC代谢组学的研究是目前研究癌症恶化的新兴方向。

在这项研究中，作者们发现当给携带NSCLC的小鼠注射短链合成RNA之后，肿瘤的生长速率降低了60%。这些短链RNA能够破坏GLDC表达蛋白的关键步骤，从而导致GLDC蛋白表达量的下降。未来研究者们希望了解这些RNA能否通过鼻腔运输到肿瘤部位，以及检测该方法对于治疗其它类似的癌症的效果。相比传统的小分子药物，RNA的耐药性以及毒性风险都相对较低，因此具有更大的潜力。

【7】PNAS：缓解肺癌的新方法|IGF-1

DOI:www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1718414115

非小细胞肺癌是最常见的肺癌之一，也是美国境内死亡率最高的癌症类型之一。最近一项研究表明，四分之一的由KRAS癌基因的突变导致的非小细胞肺癌患者都可以通过联合药物得到有效治疗，相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。咱三十多年来，研究这几门致力于靶向KRAS突变设计抗癌药物，但都以失败而告终。因此，一些研究者们希望靶向相关的信号通路。

其中之一是胰岛素以及胰岛素样生长因子（IGF-1）信号通路，钙信号影响了细胞对营养的吸收以及释放，并最终影响了细胞的生长。然而，这一信号通路对于KRAS突变介导的肺癌发生的影响研究的并不清楚，临床试验中通过阻断IGF-1信号治疗肺癌的尝试也以失败告终.

在最近的这项研究中，作者利用遗传手段完全性地阻断了胰岛素/IGF-1信号，从而为研究KRAS介导的肺癌的发生提供了十分干净的研究背景。基于该模型的研究结果表明通过完全性阻断IGF-1信号能够抑制肿瘤的生长，同时证明了通过额外步骤完全抑制IGF-1信号的必要性.

"我们的研究提供了完全抑制胰岛素/IGF-1信号的方法，而且为KRAS突变介导的肺癌的发生机制的研究提供了很好的平台"，该研究的高级作者，来自波士顿儿童医院内分泌系的研究员Nada Kalaany博士说道："通过遗传手段，我们得到的结果将变得更加有说服力"。

【8】Lancet Oncology：肿瘤免疫疗法治疗肺癌取得新进展

DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30148-7

最近一项肺癌临床试验结果表明新型的免疫联合疗法组合对于控制非小细胞肺癌的进展具有显著的效果，相关结果发表在最近一期的《Lancet Oncology》杂志上。患有恶性非小细胞肺癌的患者在化疗之后往往会出现复发的情况，因此很多患者会选择接受免疫疗法。其中一类免疫治疗药物叫做"检查点"抑制剂，这类药物能够靶向免疫系统的检查点分子调控机体的免疫反应，从而使得其对癌细胞产生更强的杀伤力。

在这项研究中，作者结合了检查点药物nivolumab以及另外一类强力的免疫刺激分子ALT-803."我们临床试验的独特性在于将两种完全不同的药物结合在一起使用。试验结果表明这些药物具有足够的安全性，而且相比单独的检查点疗法能够起到更佳的效果"。

临床前结果已经表明ALT-803能够激活免疫系统，调节淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。在接受治疗的21名患者中，9名患者此前均产生了治疗的耐受性。在上述9名患者中，100%在这项研究中出现了部分的免疫反应，或者病情得到了控制。

这项新型的结合性疗法对于癌症治疗时十分巨大的进步。"尽管过去几十年来治疗非小细胞肺癌的方法主要为手术，放疗以及化疗。但过去十年来免疫疗法以及靶向性疗法也逐渐成熟，免疫疗法会改变机体与癌细胞之间的平衡性"，作者们说道。

【9】JCI：突破！新型“组合拳”疗法有望治疗大多数肺癌患者

DOI: 10.1172/JCI96148

最近，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心的科学家们通过研究发现，利用当前两种药物组成的一种“组合拳”疗法或能有效治疗大多数肺癌。

文章中，研究人员发现，将一种能靶向作用表皮生长因子受体（EGFR）的药物和一种靶向作用肿瘤坏死因子（TNF）的药物进行组合或能有效阻断癌症利用TNF作为逃脱路径；对小鼠模型进行研究后，研究人员发现，当TNF也被阻断时，癌症似乎就会对EGFR疗法变得非常敏感。

前研究人员计划进行2期临床试验，因为目前上述两种药物都已经得到了FDA的批准，研究人员希望能够在一年内开启这一阶段的临床试验，届时他们将会利用组合性疗法来检测其治疗肺癌患者和胶质母细胞瘤患者的治疗效果。Gerber博士表示，如果这种策略证实有效的话，其或许能带来更加广泛的应用意义，而这不仅是表现在抵御肺癌上，还表现在能表达EGFR的其它癌症上，包括脑癌、结肠癌、头颈癌等。

【10】新研究发现治疗非小细胞肺癌的新靶标！

参考资料：Finding new drug target for common form of lung cancer

来自新泽西罗格斯癌症研究所的研究人员发现了超氧化物歧化酶1（SOD1）的新功能，表明它可以作为治疗一种常见肺癌的治疗靶标。这项研究结果于近日在美国癌症研究协会年会上进行了展示。肺癌是美国第二大常见癌症和第二大癌症相关死亡诱因。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌（84%）。肺癌的五年生存率为18%。而罗格斯癌症研究所癌症药学项目主任X.F. Steven Zheng博士实验室已经发现NSCLC和SOD1之间存在联系。

SOD1是一个负责清除细胞代谢过程产生的特殊自由基副产物的酶。这种超氧化物来自一组叫做活性氧（ROS）的副产物。这些副产物可以通过氧化的过程改变脂肪、蛋白质和DNA，导致这些生物分子失去功能。很低水平的这种副产物就可以使正常细胞癌变。而高水平的超氧化物可以导致细胞死亡、器官和组织损伤。Zheng实验室最近的工作显示SOD1的新功能是作为一个转录因子帮助清除ROS副产物，因此可以调控细胞对氧化压力的反应。在现在这项工作中，Zheng及其同事使用了SOD1酶被敲除的实验室肺癌模型。在SOD1缺乏的情况下，研究人员发现肺癌负担减小，这意味着SOD1是肿瘤生长和维持必需的。同时，通过使用肿瘤来源的原代癌细胞，研究人员发现SOD1对NSCLC细胞的生存和增殖很关键。

“我们研究发现的SOD1的新功能具有生物学和转化意义，表明SOD1可能是一个很有潜力的NSCLC治疗靶标。”Zheng说道，他是这项工作的通讯作者，也是罗格斯大学罗伯特伍德约翰逊医学院教授。“寻找并研究新药靶点对于提高肺癌病人的生存率很关键。”

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