GSK首个ImmTAC开始病人体内实体瘤临床I期实验

2018-08-23 10:02:51来源：CPhI制药在线

拥有ImmTAC平台技术的Immunocore公司宣布，其与葛兰素史克(GSK)合作的首个ImmTAC分子IMCnyeso已对首个病人进行给药实验，表示其临床I期实验已正式开始，该研究将评估IMCnyeso在NY-ESO-1 和/或LAGE-1A阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、黑素瘤和滑膜肉瘤患者中的安全性和耐受性。IMCnyeso是Immunocore公司第二个进入临床实验的ImmTAC分子，其首个ImmTAC（IMCgp100）目前已获得FDA孤儿药认证用于治疗葡萄膜黑色素瘤。

医药界大咖云集ImmTAC

Immunocore公司成立于2008年，拥有全球独有的ImmTAC技术，其作用机理类似于靶向CD3的双特异性抗体，能招募T细胞来攻击具有特定抗原呈递的肿瘤细胞，被众多大型制药公司所看好，目前，Immunocore已与阿斯利康、基因泰克、葛兰素史克以及礼来等公司达成了广泛的合作，利用 ImmTAC开发针对癌症的新型治疗方法。近期，比尔和梅林达盖茨基金会投资了4000万美元，用于支持针对传染病的ImmTAV和ImmTAB 疗法的发展。

什么是ImmTAC技术平台？

ImmTAC是一种新型的双特异性生物分子，它由抗CD3（scFv）和一种亲和增强的T细胞受体（TCR）两部分组成（图2），在靶向特定肿瘤表面呈递抗原肽的同时激活有效和特定的T细胞反应来识别和摧毁肿瘤细胞。

① TCR高亲和力增强。在自然界中，识别癌症抗原的TCRs通常对其相应的抗原有微弱的亲和力，这意味着癌症细胞本质上是免疫系统不可见的。癌症细胞对pHLA的下调进一步加剧了这一问题。为了解决这一问题，ImmTAC的TCR使用噬菌体展示进行了150万倍的亲和力增强，得到了pM级的亲和力TCRs。这种高亲和力的识别意味着，免疫系统分子可以有效地识别出癌症细胞。

② 构建可溶和稳定的TCRs。使用TCRs作为治疗的一个主要障碍是在作为可溶性蛋白质TCR极不稳定。通过使用一种新型的二硫键，使TCRs在溶液中保持了稳定的状态。新的二硫键被埋在TCR的核心，降低了免疫原性的风险，并通过结晶学研究显示这种结构不改变自然的TCR结构。

③ T细胞重定向效应功能。癌症细胞所呈现的pHLA复合物的数量很少，这意味着T细胞重定向效应功能需要特别有效。通过将改造的TCR与抗CD3抗体片段（scFv）融合在一起，免疫系统分子能够接触到天然T细胞激活途径，在癌细胞表面只有5-10个pHLAs的情况下，也可实现对癌细胞的有效T细胞重定向。

ImmTAC不仅可以在高产低成本的细菌表达系统中制造，而且稳定性高，保质期可达数年之久。另外，它的候选靶点也是相当广泛。

ImmTAC杀伤肿瘤机理

ImmTAC识别并结合到肿瘤细胞表面peptide-HLA(1)。ImmTAC的自由端(一个anti-CD3抗体片段)招募或重定向循环T细胞至肿瘤(2)。这样，ImmTAC就架起了癌症细胞和T细胞之间的一座桥梁，形成免疫突触(3)，激活T细胞并释放溶解性颗粒，导致癌症细胞的死亡（4）。

ImmTAC优势

ImmTAC不仅可以在高产低成本的细菌表达系统中制造，而且稳定性高，保质期可达数年之久。

另外，它的候选靶点也是相当广泛。细胞表面90%的抗原，位于MHC-I抗原肽复合物中，仅有10%可以作为抗体类药物的潜在靶点。而基于T细胞受体的ImmTAC，其潜在靶点大约为抗体类药物的9倍，筛选出针对肿瘤特异性抗原药物的概率大大增加，有效性和安全性的问题也有了最大限度的保障。

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