广州日报全媒体记者近日从广州医科大学附属第三医院获悉，该院刘见桥教授研究团队（第一作者单位）联合上海科技大学黄行许教授团队，利用碱基编辑技术，成功在胚胎层面修复了遗传疾病马凡综合征的致病基因。这一研究成果于8月14日发表在国际知名学术期刊《分子治疗》（Molecular Therapy）上。据悉，这是中国科学家首次通过碱基编辑技术在人类的胚胎上纠正遗传疾病的致病突变，这是在重塑人类胚胎DNA尝试的基础上，又取得的一次重大进展。
这一研究成果受到包括《科学》杂志在内的多个国外媒体关注。美国著名科技类杂志《连线》评价说，中国将碱基编辑技术更快地推向了人类的疾病治疗。
探索:对18个胚胎进行编辑 获16个全正常基因型
在患有马凡综合征的刘先生知情同意的情况下，刘见桥团队获得了他的血液和精液样本。进行胚胎编辑之前，团队研究人员先在细胞系上进行了测试，制作了含有相关突变的细胞模型，并且研究了用基因编辑修复此突变的可能性。结果，他们发现采用碱基编辑器可以高效实现突变位点的修复，这为在胚胎层面修复马凡综合征致病突变提供了数据支持。
经广州医科大学附属第三医院伦理委员会批准，广医三院生殖医学中心着手开展相关临床实验——研究人员收集了临床上废弃的未成熟卵母细胞，使其体外成熟，然后将单个马凡综合征患者捐赠的精子通过显微操作注射到成熟的卵母细胞中，获得了含有致病突变基因的胚胎。
其后，利用验证过的碱基编辑系统，研究人员通过显微操作对18个受精卵进行编辑，结果表明，修复后有16个胚胎呈现出完全正常的基因型。也就是说，刘先生提供的精子所含的“FBN1”基因中的“拼写错误”被“纠正”了，原来排列出错的A和G两个碱基的位置像“扭魔方”一样被调换过来，在胚胎层面得到成功修复。
这一研究成果在国际上公布后，受到包括Science杂志在内的多个国外媒体关注。美国著名科技类杂志《连线》评价说中国将碱基编辑技术更快地推向了人类的疾病治疗。
思考：一个马凡综合征“家系”引发的思考
据刘见桥介绍，每个人的DNA都有A、T、C、G四种碱基，它们就像“生命字母”，拼在一起形成完整的基因。马凡综合征患者就是在“FBN1”这一基因上出现了“拼写错误”，其中A和G的位置调换、排列出错了，成了致病基因。由于这类患者身高明显超出常人，双臂平伸指距大于身长，故被称为“蜘蛛人”。目前，对于这种病仍没有特效药可治，主要通过手术纠正病变，但也只能减轻症状。其治疗费用昂贵，不能根治，患者大部分只活到50多岁。
这类人在临床上并不罕见。去年，刘见桥就发现了一个马凡综合征“家系”，其中一名家族成员刘先生（化名）确诊有马凡综合征。刘先生不到30岁，据他反映，其父亲、哥哥和哥哥的孩子也遗传了马凡综合征。按照遗传规律，刘先生如果生孩子，至少50%的几率会遗传马凡综合征。他在知道这种病的危害，希望下一代能避免这种遗传悲剧。怎么办？他找到了刘见桥，通过第三代试管婴儿技术的帮助，筛选了健康的胚胎。
这个“家系”让刘见桥陷入思索：现代医学能为马凡综合征患者多做些什么？去年，他和团队开始了新的探索：如何利用碱基编辑技术在胚胎层面修复“蜘蛛人”致病基因？
展望 不破坏DNA片段方式 修复致病基因更安全
刘见桥说，在这项研究中，研究人员没有使用典型的CRISPR/Cas9基因编辑技术，而是采用哈佛大学David Liu实验室于2016年开发的碱基编辑器，但他并没有参与这项新研究。David Liu说：“(刘见桥团队的研究)很好地展示了如何使用碱基编辑器来修正一个众所周知的突变。”
相较于目前常用的基因编辑神器CRISPR/Cas9技术，碱基编辑系统更加安全。用CRISPR/Cas9基因编辑技术在正常胚胎中修复突变基因用的是同源重组的方式，即先在靶位点处断裂DNA双链，接着利用编辑器提供的同源模板，通过同源重组修复，对突变位点进行编辑。而这项新的研究利用的碱基编辑系统，并不需要对DNA双链进行断裂，就可以直接实现突变位点的替换。刘见桥说，修复过程中没有断裂DNA双链，理论上更安全。
研究人员通过精心设计，在体外建立了细胞模型，全面分析了有效性和安全性。最后在胚胎层面进行了修复，利用碱基编辑技术，大大提高了修复疾病突变的效率，同时没有发现脱靶，从实际操作层面上初步证明了碱基编辑技术对人胚胎上致病突变修复的高效性和安全性。
“这项研究对具有此类致病突变的患者提供了一种可能的治疗思路，证明了基因编辑技术的基因治疗潜力。”不过，刘见桥坦言，因研究可靠性、安全性的验证等原因，距离临床应用还有很长的路要走。
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责任编辑：邹林梅
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