在2017年第59届ASH年会上,诺华公司Kymriah的名为JULIET的II期临床实验的最新研究数据显示:81例复发或难治性(r / r)DLBCL患者在较早时间的随访中,ORR为53%,CR为40%,部分缓解率(PR)为14%。在接受Kymriah输注3个月后,ORR为38%,CR为32%,第六个月与其保持一致(30%CR,7%PR)。且首次应答后6个月的无复发概率为74%(95%CI,52%-87%),中位缓解持续时间尚未达到,总体生存期(OS)中位数也尚未达到(95%CI:6.5个月-不可估计),从输注到数据截止的中位时间为5.6个月。
基于此,2018年5月FDA批准了Kymriah除用于难治/复发性B细胞急性淋巴细胞白血病外的第二个适应症,即用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗),其中包括最常见的非霍奇金淋巴瘤形式-DLBCL以及由FL转化而来的高级别B细胞淋巴瘤和DLBCL。
那么,CAR-T细胞可用于霍奇金淋巴瘤(HL)或T细胞淋巴瘤(TCL)的治疗吗?由于HL不表达B细胞表面相关的标志物,而统一表达CD30,因此以CD30为靶点的CAR-T细胞治疗HL的临床研究也在进行。此外,虽然肿瘤性的HL Reed-Sternberg(HRS)细胞为CD19阴性,但在HL肿瘤微环境中存在CD19阳性克隆性HRS前体细胞和CD19阳性反应性细胞,这也就预示了在HL中采用靶向CD19的CAR-T细胞治疗的可能性。T细胞淋巴瘤方面,由于需要找到肿瘤细胞表达而输入的CAR-T细胞不表达的靶点,因此CAR-T细胞在TCL的治疗应用最为困难。目前有研究表明:可将表达CD3阳性的CAR-T细胞中CD7的一个表位用CRISPR/cas9剪掉,使其不再表达CD7,则可以避免CAR-T细胞的自相残杀,从而治疗CD7阳性的T细胞淋巴瘤。此外,CAR-NK细胞亦是一种方案。
造血干细胞移植与CAR-T细胞治疗
单纯的CAR-T细胞治疗因CAR-T细胞在体内的存活时间比较短,存在难以维持患者长期无病生存、容易再次复发的风险。因此通过CAR-T治疗获得缓解的复发/难治性患者可在缓解期内桥接移植,降低原发病复发率,延长患者的无病生存期。
另外,由于CAR-T细胞对肿瘤组织具有特异性杀伤能力,我们也可以在造血干细胞移植后联合CAR-T细胞治疗以降低移植后的复发率。
CAR-T细胞治疗的耐药问题
CD19的丢失和PD-L1在肿瘤细胞中的过表达常被认为是CAR-T治疗可能的耐药机制。部分患者在CD19-CAR-T细胞治疗一段时间后,肿瘤再次复发,此时常表现为CD19转阴;这种情况下,即使CAR-T在体内仍具有强活性,疾病仍会进展。为解决CD19-CAR-T细胞治疗后肿瘤细胞抗原丢失的问题,可考虑以新型靶点CD22治疗B细胞淋巴瘤。PD-L1在肿瘤细胞中的高表达,可因PD-L1与T细胞上的PD-1结合,而抑制T细胞的激活,使肿瘤细胞发生免疫逃逸。抗PD-1抗体的应用虽然可以部分恢复CAR-T细胞的效应,但在停用抗体后仍有部分患者复发,因此Liu等应用基因工程技术对CAR-T细胞进行改造,使T细胞在胞外域同时表达CAR结构与PD-1,该PD-1与PD-L1结合后可通过胞内CD28传递激活信号,从而避免了肿瘤的免疫逃逸,并且避免了PD-1抑制剂导致的其他免疫相关并发症。
CAR-T细胞治疗的研究动向
CAR-T细胞治疗后CD19的丢失易导致肿瘤复发,或许可采用序贯输注抗CD19-CAR-T和抗CD22-CAR-T细胞的方案来预防这种情况;CAR-T细胞治疗后常发生细胞因子释放综合症(CRS),如何更好地降低其严重程度也是我们需要思考的,如预处理方案的选择,输入的CAR-T细胞的数目等。此外,还可将IL-7与CCL-19基因一起转入CAR-T细胞,IL-7与CCL-19能将外围的T细胞与DC细胞有效地招募到肿瘤组织从而一起来杀伤肿瘤。另外,部分难治/复发淋巴瘤患者病情进展较快,而从采集细胞到CAR-T细胞回输后发挥疗效至少需一个月时间,因此,开发通用型CAR-T(UCART)可有效解决这个问题。
总之,CAR-T细胞治疗的出现及其与现有治疗手段的联合应用为难治/复发淋巴瘤患者带来了新的希望,但其中仍有许多问题需要我们去发现,去解决。
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责任编辑:邹林梅
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