多项重磅研究解读科学家如何利用肿瘤疫苗对抗癌症！

2018-05-03 09:44:15来源：生物谷

肿瘤疫苗，顾名思义，是指预防或者治疗肿瘤的疫苗，而实际研究中的肿瘤疫苗多为治疗性疫苗。尽管人们指望着肿瘤疫苗能够帮助我们治疗甚至是预防肿瘤，但是任重而道远。尽管如此，科学家们一直在为此不懈努力着。本文中，小编为大家整理了近期关于肿瘤疫苗的研究进展，分享给大家。

【1】Science子刊：一种新型卵巢癌疫苗前景光明

DOI:10.1126/scitranslmed.aao5931

卵巢癌是一种特别难以治疗的疾病。它通常在较晚阶段被诊断出，而且即使在接受外科手术移除和化疗之后，大约85％的患者会发生癌症复发，并产生化疗耐药性。不过，如今，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员开展的一项初步临床试验表明一种旨在增强患者免疫系统来抵抗这种疾病的新型疫苗取得了有希望的结果。相关研究结果发表在2018年4月11日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer”。

论文共同第一作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究员Janos Tanyi在一份声明中称，“这种疫苗似乎对患者是安全的，并且引发广泛的抗肿瘤免疫力。我们认为这确保在更大的临床试验中开展进一步测试。”

这些研究人员着重关注复发性晚期上皮性卵巢癌患者（recurrent advanced epithelial ovarian cancer），这些患者的五年生存率大约为17％。首先，他们从每位患者身上提取出树突细胞---协助引发T细胞反应的抗原呈递细胞，并在来自相同患者的肿瘤抗原存在的情况下培养它们。他们随后将这些树突细胞注射回这些患者的淋巴结中，从而触发抗肿瘤T细胞反应。

在这项初步临床试验中，所有25名患者接受了一系列这样的疫苗注射，不论是单独接受疫苗注射还是与化疗药物组合使用。在这些接种疫苗的患者中，没有1人报道存在严重的副作用，接受疫苗注射和两种化疗药物组合使用的患者的两年生存率为78％，而对仅接受化疗药物治疗的对照组患者而言，这一数字仅为44％。Tanyi表示，这种疫苗看起来是“如此安全以至于它是难以置信的”。

美国癌症协会首席医疗官Otis Brawley（未参与这项研究）表示，这项研究“证实开展一项更大的临床试验是合理的”。但是他也提醒道，相比于经过实践验证的疗法而言，不要夸大这些研究人员开展的个人化疗法的前景。他说，相比于一种未知的免疫疗法，公众通常希望提供经过更好证实的常规疗法。

【2】Cell Stem Cell：ips技术用于开发癌症疫苗

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.01.016

最近来自斯坦福大学的研究者们发现通过给小鼠注射失活后的诱导多能性干细胞会引发强烈的抵抗乳腺癌、肺癌以及皮肤癌的免疫反应，这一处理还能够阻止小鼠体内肿瘤的复发。相关结果发表在最近一期的《Cell Stem Cell》杂志上。在这项研究中，75只小鼠接种了辐射灭活的诱导多能性干细胞疫苗（ipsC vaccine）。四周之内，70%的小鼠在接种了乳腺癌细胞之后发生了排斥反应。而剩下30%的小鼠体内肿瘤的体积也明显缩小。相关现象同样在肺癌以及皮肤癌中得到了验证。

该研究的作者，来自斯坦福大学心血管研究所以及干细胞与再生医学研究所的Joseph C. Wu等人发现iPSC表面的大量抗原分子同样存在于癌症细胞表面。当小鼠接种iPSC之后，免疫系统会产生抵抗其表面分子抗原的免疫反应，但由于iPSC与癌细胞的相似性，小鼠同时会产生靶向癌细胞的免疫反应。为了提高治疗效果，抗癌疫苗需要引入多个抗原分子，使得激活后的T细胞或者抗体分子能够识别以及结合癌细胞表面的抗原。但癌症免疫疗法的一个最大的挑战在于同一时间内癌细胞表面的抗原分子呈递并且被免疫系统识别的数量有限。因此，作者希望能够利用基于ipsC的疫苗靶向治疗癌症。

【3】Nat Commun：天然蛋白可用于设计抗癌疫苗

DOI: 10.1038/s41467-017-02191-y

-纳米疫苗在治疗癌症方面取得了一定的成效，但由于大规模生产以及质量控制问题导致其临床应用仍受到局限。最近，来自NIBIB的研究者们开发出了一种新的技术，将纳米疫苗与机体天然清蛋白相结合，清蛋白能够运送纳米复合物进入淋巴结，引发小鼠的抗肿瘤免疫反应。这一突破为纳米疫苗的临床应用提供了新的思路。

该研究的作者，来自NIBIB的博士后研究员称这项技术中清蛋白能够直接将疫苗运送至淋巴结中，从而降低了药物输送的壁垒。由于大规模生产以及质量控制是纳米疫苗技术的限速步骤，这项技术则能够加速纳米疫苗技术向临床方向的推广。相关结果发表在最近一期的《Nature Communications》杂志上。

目前已经有一些纳米疫苗被设计出来，每一种都携带特殊的抗原分子。此外，疫苗中还有一种叫做Evans blue 的染料，该染料能够与体内的清蛋白结合。另外，疫苗中还含有小片段的DNA分子，DNA分子作为"危险信号"能够激发免疫细胞的反应，进而使得免疫反应更加猛烈。

这些疫苗目前已经接受了抗肿瘤试验，在一项研究中，小鼠接种上述疫苗免，总共疫了三次，每次间隔两周。70天之后，免疫过的销售接受了肿瘤细胞的注射。结果显示，7只小鼠中有5只都能够达到4个月以上的存活期。这五只小鼠再次接受疫苗接种之后，有4只存活期延长到了六个月。

【4】J Clin Invest：新技术能够提高癌症免疫疗法与癌症疫苗的治疗效果

DOI: 10.1172/JCI90895

疫苗与癌症免疫治疗的核心是相同的：即通过增强人体的免疫系统，使其能够更好地清除靶向物质，不管是微生物还是癌细胞。这两种治疗手段均依赖于CD8+ T细胞，即一种能够发挥杀伤性作用的T细胞类型。最近，来自加州圣地亚哥分校的研究者们通过小鼠试验证明激活细胞蛋白酶体的药物能够促进CD8+ T细胞向记忆性细胞方向转化。这一发现将有助于提高疫苗以及免疫疗法的治疗效果与维持时间。相关结果发表在最近一期的《Journal of Clinical Investigation》杂志上。

利用小鼠以及细胞培养模型，研究者们发现了CD8+ T细胞的两种不同亚群的蛋白酶体活性存在明显的差异。众所周知，蛋白酶体是负责降解以及回收蛋白质的核心元件，而最近一些研究则发现其能够调控细胞的功能。

目前有一些商业化的蛋白酶体激活剂以及抑制剂，Bortezomib是一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物，它能够抑制蛋白酶体的活性。Chang等人发现"cyclosporine"，即一种用于器官移植过程的免疫抑制类药物，能够激活CD8 T细胞中的蛋白酶体活性。

此外，作者还发现在微生物感染的早期使用cyclosporine刺激CD8+ T细胞能够导致更多周期较长的记忆性T细胞的产生。对此，作者认为这一发现能够通过增强机体的CD8+ T细胞免疫活性，从而有效提高癌症免疫治疗以及常规疫苗的治疗效率。

【5】多篇Nature文章表明个人化癌症疫苗露出成功的曙光

DOI:10.1038/nature22991

DOI:10.1038/nature23003

两项小型临床试验表明，针对个人的一系列特定癌症突变定制的疫苗似乎抵抗一小部分患者中的肿瘤。两篇发表在Nature期刊上的论文对这些疫苗进行了描述。这两项临床研究是首次报道这种方法---正获得来自学术界和产业界的支持---可能抵抗人体中的癌症。它们也为通过将疫苗与靶向免疫系统的免疫疗法联合使用提高这些疫苗的效果提供线索。

在这两项临床研究中，研究人员先是通过对每名患者中的蛋白编码基因进行测序。他们筛选了最可能产生免疫反应的蛋白突变体，并且利用它们作为开发疫苗的基础。由美国达纳-法伯癌症研究所研究员Catherine Wu领导的一个研究团队治疗了6名黑色素瘤（一种皮肤癌）患者。对每名患者而言，该团队制定出含有高达20种与这些患者所患肿瘤中的突变相对应的蛋白片段。这些已接受外科手术摘除肿瘤的患者被认为有较高的癌症复发风险。但是他们除非遭受癌症复发，不然就不会接受进一步的治疗。Wu说，复发通常在大约在一半的黑色素瘤患者中发生。两年后，在这6名患者当中，4人没有观察到他们的肿瘤复发。尽管肿瘤在剩下的两名患者中确实发生生长，但是当随后利用一种通过阻断蛋白PD-1激活免疫系统的药物加以治疗时，这两人都实现了病情完全缓解。

在德国美因茨大学研究肿瘤免疫学和癌症基因组学的Ugur Sahin医师领导的第二个研究团队利用疫苗治疗了13名黑色素瘤患者，在每名患者中，这些疫苗含有编码高达10种蛋白突变体的RNA。在疫苗接种时没有观察到肿瘤存在的8名患者在一年多之后仍然保持没有肿瘤的存在。剩下的5名患者中的肿瘤到其接受疫苗接种时已发生扩散。在这5人当中，有2人发生肿瘤萎缩，但是随后1人遭受肿瘤复发。在随后利用一种PD-1抑制剂进行治疗之后，又有1人实现病情完全缓解。

之前已证实个人化癌症疫苗会在人体中激发免疫反应。但是这两项新的临床试验是首次评估这些免疫反应是否能够成功地抵抗肿瘤。美国华盛顿大学圣路易斯分校癌症免疫学家Robert Schreiber说，这些临床试验具有较少的参与者，而且缺乏对照组，但是这些结果是鼓舞人心的。他注意到学术界和产业界正在开展更大的临床试验，而且科学家们对将这些疫苗与PD-1抑制剂联合使用特别感兴趣。他说，“我相信个人化疫苗还有很长一段路要走。”

【6】新型干细胞疫苗或有望增强机体抵御肿瘤的免疫反应

新闻来源：Stem cell vaccine found to increase immune responses, inhibit tumors in animal models

-近日，在华盛顿举办的美国基因和细胞疗法会议上，来自辛辛那提大学的研究人员表示，他们通过研究发现，一种新型的癌症干细胞疫苗或能促进动物模型机体中T细胞的产生，而且还会增强机体抵御肿瘤的免疫反应，研究者设计的这种新型干细胞疫苗能够表达名为IL-15（白介素-15）的促炎性蛋白和受体IL-15Ralpha。

这项研究中，研究者发现，将表达IL-15及其受体的基因转移到癌细胞中就能够增加IL-15通过细胞表面向T细胞呈递的水平，从而就能够有效阻断肿瘤细胞的产生。为了能够增强机体的抗肿瘤活性并且降低副作用的产生，研究人员对一种能够靶向作用癌症干细胞的疫苗进行了深入研究，肿瘤中的干细胞被认为具有一定的耐受性，当患者治疗后期会在患者机体中产生再发性肿瘤，通过对其进行遗传性的改造使其表达IL-15及IL-15Ralpha就能够观察是否移植到动物模型机体中的肺癌会发生萎缩。

利用动物模型和肺癌细胞系，研究人员就能够引入IL-15/IL-15Ralpha修饰的肺癌干细胞作为一种新型疫苗，从而就能够明显降低肿瘤的生长。最后研究者说道，动物肺癌干细胞能够表达IL-15及IL-15Ralpha来刺激T细胞的增殖，从而就阐明了其具有增强机体免疫反应的能力；相关研究发现也支持了IL-15或许未来能够帮助研究人员开发新型的癌症疗法，目前研究人员还将在动物模型中继续进行疫苗研究，同时他们希望能够尽快推向I期人类临床试验来观察是否副作用能够被降低。

【7】Cell Rep：科学家有望利用牛痘病毒开发新型疫苗和癌症联合疗法

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.025

日前，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自英国弗朗西斯—克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人员在牛痘病毒(Vaccinia virus)的研究取得了巨大的研究发现，牛痘病毒是一种痘病毒家族（pox family）的大型DNA病毒，其能够用作疫苗来帮助消除天花。

文章中，研究者利用牛痘病毒感染的细胞进行研究，同时他们使用显微镜观察细胞被感染后病毒DNA的定位情况，同时当移除宿主细胞中对DNA损伤产生反应的蛋白质后研究者还阐明了病毒复制能力所发生的变化。研究者发现，牛痘病毒实际上也会利用宿主蛋白，并且结合自身的病毒蛋白来进行DNA的复制。其中一种名为ATR的蛋白质能够克服化学物、紫外或者复制错误所诱发的DNA损伤，ATR或许也能够促进病毒DNA的复制，而且其还在抑制DNA复制错误所诱发的损伤中扮演着关键的角色。

研究者Way说道，从基础科学的角度来讲，这项研究为我们利用牛痘病毒作为一种新型模型系统来深入研究提供了很好的基础，后期我们将会利用该病毒深入探究在DNA损伤反应期间ATR蛋白在调节DNA复制以及维持DNA完整性上的关键作用。随着天花被消除，抗痘病毒策略并没有什么太大发展，然而比如在美国猴痘的爆发再次指出了痘病毒家族的持续性风险，因此未来研究人员或许还应当开发新型的抗痘病毒感染制剂，截至目前为止，研究人员开发出了一些能够靶向作用痘病毒蛋白的制剂，本文研究表明，对参与DNA复制、损伤以及修复的宿主分子进行靶向作用的药物或许能够被重新“定向”来帮助抵御痘病毒的感染。

【8】JCI：新技术有望实现个体化疫苗新突破

DOI: 10.1172/JCI96791

最近，来自昆士兰大学的研究者们开发出了一种疫苗接种技术，该技术能够精准靶向不同类型的癌症。来自昆士兰大学的教授Ranjeny Thomas称该技术具有提高癌症免疫疗法精准性的潜力，从而有助于更好地治疗癌症以及降低有害的副作用。"开发弹性化的癌症疫苗是癌症免疫疗法领域长久以来就存在的思路"，Thomas教授说道："癌症疫苗属于精准癌症治疗方法的一种，该疗法能够刺激免疫系统靶向杀伤癌细胞，同时不会影响机体的其它健康细胞"。

"虽然目前存在一种叫做检查点抑制剂的新型肿瘤免疫治疗药物在治疗许多类型癌症方面取得了显著的结果，但它们仅仅对有限类型的肿瘤有效，同时还会产生很多负面效应。另外，目前的癌症疫苗的有效性与弹性又十分受限"。

在这项研究中，作者开发的叫做"NanoEmulsion"技术能够为癌症的疫苗接种提供新的思路。"NanoEmulsion是微型的载体包裹，能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的蛋白"，Thomas教授说道："它们能够靶向特异性的免疫细胞，并且教育后者特异性识别癌细胞表面分子标记并展开攻击"。

来自昆士兰大学的Riccardo Dolcetti教授称该方法能够提高靶向癌细胞的精准免疫反应的诱导效果。相关结果发表在最近一期的《The Journal of Clinical Investigation》杂志上。

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