卵巢癌是威胁女性健康的主要癌症之一。本文中，小编为大家总结了最新的卵巢癌研究进展，给大家展示科学家们如何用最新科学技术应对卵巢癌。
【1】Science子刊：一种新型卵巢癌疫苗前景光明
DOI:10.1126/scitranslmed.aao5931
卵巢癌是一种特别难以治疗的疾病。它通常在较晚阶段被诊断出，而且即使在接受外科手术移除和化疗之后，大约85％的患者会发生癌症复发，并产生化疗耐药性。不过，如今，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员开展的一项初步临床试验表明一种旨在增强患者免疫系统来抵抗这种疾病的新型疫苗取得了有希望的结果。相关研究结果发表于近日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer”。
这些研究人员着重关注复发性晚期上皮性卵巢癌患者（recurrent advanced epithelial ovarian cancer），这些患者的五年生存率大约为17％。首先，他们从每位患者身上提取出树突细胞---协助引发T细胞反应的抗原呈递细胞，并在来自相同患者的肿瘤抗原存在的情况下培养它们。他们随后将这些树突细胞注射回这些患者的淋巴结中，从而触发抗肿瘤T细胞反应。
在这项初步临床试验中，所有25名患者接受了一系列这样的疫苗注射，不论是单独接受疫苗注射还是与化疗药物组合使用。在这些接种疫苗的患者中，没有1人报道存在严重的副作用，接受疫苗注射和两种化疗药物组合使用的患者的两年生存率为78％，而对仅接受化疗药物治疗的对照组患者而言，这一数字仅为44％。Tanyi表示，这种疫苗看起来是“如此安全以至于它是难以置信的”。
美国癌症协会首席医疗官Otis Brawley（未参与这项研究）表示，这项研究“证实开展一项更大的临床试验是合理的”。但是他也提醒道，相比于经过实践验证的疗法而言，不要夸大这些研究人员开展的个人化疗法的前景。他说，相比于一种未知的免疫疗法，公众通常希望提供经过更好证实的常规疗法。
【2】Nat Commun：靶向p53突变治疗卵巢癌
DOI: 10.1038/s41467-018-03599-w
最近，来自贝勒医学院以及德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究者们发现p53的突变R175H调节了卵巢癌细胞的生长，而这一信号受到了USP15蛋白的调节。这一结果为开发新的治疗癌症的方法提供了思路。相关结果发表在最近一期的《Nature Communications》杂志上。
研究结果表明，p53蛋白突变或许是这一靶点所在。96%以上的恶性卵巢癌细胞中存在上述基因的突变，而且此前研究表明该蛋白突变影响了肿瘤的发生以及耐药性的形成。正常情况下p53蛋白具有抑制肿瘤发生的作用，相反地，R175H突变则会使得其具有促进肿瘤发生的作用。
进一步，作者发现利用一种叫做MCB613的药物处理癌细胞后会大幅降低p53突变蛋白的表达水平，这一结果表明上述药物可能具有特异性靶向p53突变的能力。然而，MCB613降低p53突变体蛋白的表达水平是通过另一个叫做USP15的蛋白介导的。MCB613能够降低USP15的表达量，进而使得p53突变体携带特异性标签，最终进入胞内降解途径。此外，作者还发现p53突变癌细胞对于卵巢类固醇也十分敏感，因此他们正在研究卵巢类固醇杀伤癌细胞的机制。
【3】Cancer Res：二甲双胍有助于治疗卵巢癌 中国学者揭示新机制
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2460
二甲双胍是一种得到广泛使用的2型糖尿病治疗药物，它能够抑制肝脏糖异生，同时增加外周组织的胰岛素敏感性，以降低血糖和胰岛素水平。最近许多研究发现这种药物不仅能够用于糖尿病治疗还具有抗肿瘤作用，但其中的作用机制仍不清楚。
在最近发表在国际学术期刊Cancer Research上的一项研究中，来自郑州大学的研究人员揭示了二甲双胍通过何种机制对卵巢癌病人发挥治疗效果延长病人生存时间。在这项研究中，研究人员发现二甲双胍能够下调单核和多形核骨髓来源抑制性细胞（MDSC）亚群的CD39和CD73的表达及其胞外酶活性，抑制这些细胞在卵巢癌病人体内发挥的抑制性作用。
通过对其中的机制进行研究发现二甲双胍会触发AMPKα的激活进而抑制低氧诱导因子HIF-1α的表达，该转录因子能够诱导MDSC细胞表达CD39/CD73。更进一步的研究表明二甲双胍治疗与患糖尿病的卵巢癌病人的生存时间延长有关，伴随着病人循环系统中CD39+CD73+ MDSC的减少，具有肿瘤杀伤作用的CD8+T细胞增多。
这些结果说明二甲双胍对MDSC细胞有直接作用，能够通过抑制HIF-1α的表达削弱CD39/CD73阳性MDSC细胞的免疫抑制作用，进而增强卵巢癌病人体内抗肿瘤T细胞免疫，为病人带来治疗效果。
【4】PNAS：组合治疗策略有望治疗卵巢癌
DOI:10.1073/pnas.1712514114
在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员证实在卵巢癌小鼠服用重新激活沉默基因的药物和激活免疫系统的其他药物之后，它们具有显著下降的肿瘤负荷，而且要比仅服用一种药物的小鼠具有显著更长的存活期。相关研究结果于PNAS期刊上，论文标题为“Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden”。
Zahnow和她的同事们从他们的团队近期发表的两项研究中获得灵感，研究了一种治疗卵巢癌的新方法。其中的一项研究已表明表观遗传药物会激活卵巢癌细胞、乳腺癌细胞和结肠癌细胞中的免疫基因（Li et al., Oncotarget 2014）。在另一项研究中，当表观遗传药物激活这些细胞中的古老逆转录病毒基因组片段从而激活它们的1型干扰素信号时，这些免疫基因受到激活（Chiappinelli et al., Cell 2015）。Stone、Chiappinelli和Zahnow想要知道这种免疫信号的增加是否可能导致杀死癌细胞的免疫细胞被招募到这种癌症中。
Zahnow和她的同事们利用一种卵巢癌小鼠模型开展研究。在这种小鼠模型中，小鼠卵巢癌细胞被注射到这些小鼠的腹部来模拟人类疾病。这些癌细胞最终产生数以百计的小肿瘤块，从而导致腹水在它们的腹部中聚集。癌细胞和免疫细胞在腹水中漂浮着，这就提供一种方便的方法来监视这种肿瘤和这些小鼠体内的免疫反应。
这些研究人员先是在培养皿中利用一种被称作5-氮杂胞苷（5-azacytidine, AZA）的DNA甲基转移酶抑制剂预处理这些卵巢癌细胞。在将这些癌细胞注射到小鼠体内后，他们发现相比于接受未预先处理的癌细胞注射的小鼠，接受预先处理的癌细胞注射的小鼠具有显著下降的腹水或肿瘤负荷，而且在它们的腹水中具有更多的抵抗癌症的免疫细胞。在这些免疫细胞中，在与免疫反应相关的多种基因的活性也增加了。利用有助DNA从组蛋白中解旋的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）预处理这些卵巢癌细胞并不会影响这些小鼠的腹水，也不会增强它们的免疫反应。
这些早期的发现提示着AZA诱导的基因活性变化导致这些卵巢癌细胞召集免疫细胞到它们所在的部位。此外，当这些研究人员将这些未处理的卵巢癌细胞移植到小鼠体内，并利用AZA和HDACi处理这些小鼠时，显著更多的免疫细胞存在于腹水中，这提示着HDACi作用于这些小鼠的免疫系统中。相比于仅接受AZA处理的小鼠，这些接受AZA和HDACi处理的小鼠也具有下降的腹水，降低的肿瘤负荷和更长的存活期。
【5】npj Pre Oncol：新型组合性疗法或有望成功治疗恶性卵巢癌
DOI:10.1038/s41698-017-0008-z
近日，一项发表在国际杂志npj Precision Oncology上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的研究人员通过研究解释了为何在利用药物卡铂进行标准化化疗后仍有85%的女性患者还会经历高级别浆液性卵巢癌的复发，高级别浆液性卵巢癌是卵巢癌最常见的一种形式。研究者表示，这项研究中他们采用了一种联合疗法，或许能够有效治疗50%的卵巢癌患者。
文章中，研究人员将药物卡铂同一种名为birinapant的药物结合开发出了一种联合疗法，这种疗法能够明显改善卵巢癌小鼠的生存率，此外研究还发现，通过检测一种特殊蛋白就能够鉴别出疗法能够有效治疗的卵巢肿瘤，更重要的是，这种新型疗法还能够靶向作用机体其它部位的癌症，包括结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和肺癌等。
研究者首先检测了这种联合疗法是否能够改善小鼠的生存率，被检测的一半小鼠机体中都携带有对卡铂耐药的人类卵巢肿瘤，而另一半小鼠机体中则携带有对卡铂敏感性的肿瘤，研究者利用卡铂或birinapant对小鼠进行治疗，同时利用两种药物组合对小鼠进行治疗，随后对小鼠进行持续监测，当药物卡铂或birinapant对小鼠影响较小时，联合疗法就能够使得一半小鼠（研究对象）的总体生存率加倍，而不管这些小鼠对卡铂敏感还是耐药。
【6】复合药物疗法有望治愈耐药性卵巢癌
新闻出处：Drug combination boost PARP inhibitor response in resistant ovarian cancer
根据来自Dana-Farber癌症研究所的研究者们报道，世界上大约有三分之一的在接受PARP治疗后结果不显著的卵巢癌患者，在同时接受了一类激酶抑制剂的联合治疗之后，肿瘤会发生显著的缩小。
"当我们将两种药物联合使用后，取得了显著的治疗效果。在对于常规的化疗反应不明显的卵巢癌患者中有36%的患者的症状出现了明显的改善"，研究者之一Panagiotis Konstantinopoulos说道。相关结果在最近召开的美国癌症研究协会年度会议上作出了报告。
28%的患有恶性卵巢癌的患者在接受了PARP抑制剂olaparib以及PI3K特异性抑制剂BYL719联合治疗，临床I期结果显示，患者在只接受了PARP抑制剂治疗之后反应率仅有4%。医学癌症学家Konstantinopoulos如是说。然而，在前临床期的研究中，加入PI3K抑制剂将会大幅提高癌细胞对于PARP抑制剂的敏感度。进而影响肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。癌症对药物的敏感性持续期可以达到5.5个月。直到报告的时间，仍有5名患者有着明显的敏感性。
Olaparib被批准用于治疗因BRCA突变引发的化疗耐受性卵巢癌。然而，到目前为止，该药物对于没有BRCA突变的卵巢癌的治疗效果仅有29%。根据报告，这一联合疗法具有较高的耐受性，仅有4名患者因为毒性原因中止了治疗。"这一联合疗法对于治疗没有BRAC突变的卵巢癌患者活性相比单独的olaparib治疗手段有明显的增高。因此，未来的临床治疗可以考虑把这种联合疗法作为潜在的治疗手段"，Konstantinopoulos说道。
【7】Oncogene：靶向作用关键受体或可有效阻断卵巢癌转移
DOI:10.1038/onc.2016.456
日前，一项刊登在国际杂志Oncogene上的研究报告中，来自伊利诺伊大学的研究人员通过研究发现，阻断卵巢癌细胞表面的一种关键蛋白或许就能有效抑制或降低卵巢癌向其它器官中扩散。据美国癌症协会数据显示，每年在美国大约会有22440名女性会被诊断为卵巢癌患者，其中大约有1.5万名女性死于卵巢癌，因此卵巢癌已经成为引发女性死亡的第五大癌症，而且其还是排名第一的女性生殖系统癌症。研究者Maria Barbolina教授说道，当前我们治疗癌症最大的屏障就是我们并不是非常清楚引发癌症发生扩散的分子，本文研究的目的就是鉴别出指导癌症发生转移的关键分子，同时我们也希望利用这些分子来开发出治疗癌症的新型靶向性药物。
研究人员假设，在其它癌症中利用药物成功靶向作用的生物分子或许在转移性的卵巢癌中也能够被靶向作用，早期研究中，研究者就发现，癌细胞表面一种名为fractalkine受体的蛋白分子在大多数卵巢癌中都会表达，当该受体被另外一种蛋白结合刺激后就会帮助癌症扩散到机体其它器官中。
在这项最新的研究中，研究者Barbolina发现，降低小鼠机体中fractalkine受体蛋白的产生后，肿瘤就不会转移到腹腔壁、肠道或肝脏的附近位点了。几乎三分之一的癌症药物都会靶向作用G蛋白偶联受体，而fractalkine受体就是G蛋白偶联受体中的一员，因此研究人员就推断，阻断fractalkine受体蛋白或许就能够有效抑制卵巢癌发生转移，因为该受体在64%的转移性卵巢癌样本中都能够进行表达。
【8】Mol Cancer Therape：突破！科学家鉴别出有效抵御卵巢癌转移的新型治疗靶点！
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0643
近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cancer Therapeutics上的研究报告中，来自Bellvitge生物医学研究所的研究人员通过研究在卵巢癌的转移过程中发现了一种关键的细胞受体，相关研究或能帮助研究人员利用该受体的抑制剂作为治疗多种恶性突变形式卵巢癌的新型疗法。
文章中研究人员将卵巢肿瘤细胞中的CXCR4受体的表达同癌细胞在血液中的扩散联系了起来，CXCR4是一种参与血液细胞运动的关键受体，此前研究人员发现，血液细胞运动和乳腺癌细胞的传播扩散过程直接相关。在利用原位模型进行研究的过程中，研究人员发现，在高表达CXCR4受体的癌症中应用CXCR4抑制剂或能明显降低血液和腹膜中肿瘤细胞的传播扩散，同时研究者还观察到，在细胞培养液中通过遗传性地消除CXCR4或能减缓肿瘤的生长，减少肿瘤发生扩散的比例.
目前临床上对卵巢癌的诊断通常较晚，在80%的卵巢癌病例中，患者通常都会表现出癌症转移或腹膜传播，而这些过程都会影响消化道、洗护系统或肾脏系统的关键器官，从另一方面来讲，尽管目前外科手术和基于铂的化疗诱导疗法联合治疗能够有效治疗卵巢癌，但卵巢癌患者在2年内的疾病复发率仍然为70%.
研究人员认为，研究肿瘤细胞的传播扩散模式对于理解癌细胞扩散机制和改善疾病的诊断非常重要，研究人员的研究重点就是鉴别参与癌细胞扩散的分子，通常情况下发生癌症扩散时患者机体腹部就会出现不正常的液体积聚。最后研究者Agnes Figueras表示，如果我们能够鉴别出驱动癌细胞移动的因素，并在新器官中植入肿瘤细胞，我们或许就能有效阻断癌细胞扩散并且最大化地降低癌症转移的机会，CXCR4或许并不是唯一的因素，后期我们还需要进行更多深入的研究来鉴别出有效治疗卵巢癌的新型治疗靶点。
【9】elife：新型血液检测方法可有效诊断卵巢癌的发生
DOI: 10.7554/eLife.28932
最近，研究者们利用人工智能的手段开发出了快速准确诊断卵巢癌的方法。他们发现血液样本中循环的microRNA网络与卵巢癌的发生之间有很强的相关性。相关结果发表在最近一期的《elife》杂志上。大部分被诊断患有卵巢癌的女性都处于癌症末期，其中仅有四分之一的患者能够存活5年以上的时间。然而，对于得到早期诊断的女性来说，存活的时间则会显著地增加。目前还没有FDA批准的卵巢癌筛查手段，因此大规模地实现卵巢癌的早期诊断具有很大的挑战。
研究者们分析了血液样本中一类叫做microRNA的分子，这类分子是由基因组非编码区表达产生，能够控制其它基因的表达。
“microRNA相当于基因组的编辑，当基因表达产生蛋白质的过程中，它们能够发挥调节作用”，该文章的作者，来自BWH的Kevin Elias博士说道。
在实验室阶段，研究者们鉴定了卵巢癌细胞与正常细胞中microRNA的表达水平存在差异，而且与其它分子不同，microRNA能够在血液中循环流动。从而使得其能够在血液样本中检测得到。作者们筛查了135名女性患者的血液样本，从而建立了卵巢癌的microRNA特征库。利用这一信息，能够比较卵巢癌以及正常组织microRNA谱的差异。
之后，作者利用这一模型对另外44名女性进行了检测，验证了其具有较高的准确度。“这一方法的优越性在于误诊的可能性极低，而且会对良性的肿瘤给出阳性的信号，标志这这是一种有效的卵巢癌检查手段”。
【10】Cell Rep：鉴别出能指示恶性卵巢癌患者预后的新型生物标志物
DOI：10.1016/j.celrep.2017.02.028
近日，刊登在国际杂志Cell Reports上的一项研究报告中，来自多伦多大学医疗网络 （University Health Network）的研究人员通过研究在高度浆液性卵巢癌的肿瘤细胞表面鉴别出了一种能够进行表达的蛋白分子标记，高度浆液性卵巢癌是一种常见且具有致死性的卵巢癌亚型。
文章中，研究者发现，机体中名为CD151的生物标志物的高水平表达和患者较差的预后直接相关，Medrano博士说道，卵巢癌实际上是很多疾病，通过鉴别CD151以及其在癌细胞生存中所扮演的关键角色，我们就希望后期能够开发出一种新型疗法来靶向作用CD151。
由于生物标志物CD151能够作为卵巢癌患者较差预后的标志物，因此随着未来深入的研究，研究人员或许就有潜力开发出一种临床筛查工具来帮助进行患者的个体化治疗。
在实验室研究中，研究人员利用来自40名患者机体的肿瘤样本细胞系进行分析研究，最终他们发现，CD151能够促进高度浆液性卵巢癌的癌细胞生存，后期研究者对大约1000名患者进行了队列研究，并且对来自患者机体的组织样本进行分析，从而确定了高水平CD151和患者预后较差之间的关联。
最后研究者表示，对于科学界而言，本文研究能够为众多科学家提供关于可能性靶点的新信息，而这并不仅限于CD151，而且这些新型靶点的鉴别对于后期科学家们开发治疗卵巢癌的新方法非常关键且重要。
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责任编辑：邹林梅
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