拜耳"广谱"抗癌药：治疗涵24种肿瘤类型的TRK融合癌症

2018-10-23 10:44:59来源：新浪医药新闻

近日，拜耳与合作伙伴Oncology在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上公布了新型“广谱”靶向抗癌药larotrectinib治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人及儿童患者的更新临床数据。

报告包括对首批55例连续入组的TRK融合癌症成人及儿童患者额外随访大约一年的数据，这些患者来自I期成人研究、II期临床研究（NAVIGATE）、I/II期儿科研究（SCOUT），构成了支持larotrectinib NDA申请的主数据集分析群体。报告还包括随后入组的67例TRK融合癌症患者的数据，这些患者构成了补充数据集分析群体。所报告的数据基于2018年7月30日的数据截止日期。

这也是调查一种单一目的药物治疗TRK融合癌症疗效和安全性的唯一一项分析报告。122例患者的整合数据集（包括主数据集和补充数据集，109例纳入疗效分析）包括涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人及儿科患者，年龄范围从大约1个月到80岁，肿瘤类型包括10种不同的软组织肉瘤，以及14种其他类型癌症（唾液腺、乳腺、小儿纤维肉瘤、甲状腺、肺、黑色素瘤、结肠、胃肠道间质瘤、乳腺、骨肉瘤、胆管癌、不明原发癌、先天性中胚层肾瘤、阑尾和胰腺的癌症）。数据集包括了入组3项临床研究的RECIST可评估疾病患者，而不论先前治疗或用于确定患者TRK融合状态的检测方法学。在ESMO 2018大会报告中，缓解评估基于调查员评估。

在主要数据集中，总缓解率（ORR）为80%（n=44/55，95%CI：67-90%），部分缓解率（PR）为62%、完全缓解率（CR）为18%。在补充数据集中，ORR为81%（n=44/54，95%CI：69-91%）、PR为65%、CR为17%。横跨两个数据集，ORR为81%（n=109，95%CI：72-88%）、PR为63%、CR为17%。这些数据没有包括正在等待初始缓解评估和继续研究的13例患者。

在主要数据集和补充数据集中，中位随访17.6个月和7.4个月的数据显示，中位缓解持续时间（mDOR）均未达到。在主数据集中，Kaplan-Meier里程碑分析自2017年7月数据截止日期以来有所改善：在6个月时，88%的缓解继续保持（2017年7月数据截止日期为83%）；12个月时，75%的缓解继续保持（2017年7月数据截止日期为71%）。

补充数据集的Kaplan-Meier里程碑分析与主要数据集高度一致：在6个月时，93%的缓解正在进行；在12个月时，81%的缓解正在进行。横跨整合数据集，截止2018年7月数据截止日期，84%的缓解患者仍在接受治疗或已接受根治性目的手术。

安全性数据集涵盖了整个癌症患者群体（n=207）的larotrectinib安全数据。报告的大多数不良事件（AE）是1级或2级，治疗相关的3级或4级AE发生在不超过5%的患者中。在122例TRK融合癌症患者中，11例（9%）需要减少该药物剂量，在所有情况下，剂量降低的患者在较低剂量下维持最佳缓解，1例患者（＜1%）因一种AE中断治疗。

larotrectinib：新型“广谱”靶向抗癌药，治疗多达24种TRK融合癌症

丹麦哥本哈根国家级医院Rigshospitalet肿瘤学系医学博士Ulrik Lassen评论称，“larotrectinib在这些研究中治疗涵盖不同年龄、肿瘤起源部位或中枢神经系统（CNS）受累的TRK融合癌症患者获得的缓解数据令人兴奋。在补充数据集中，缓解率几乎与主数据集相同，并且随着患者随访时间延长，缓解持续时间实际上增加了。larotrectinib的治疗经验提供了强有力的临床证据，支持开发针对致癌驱动靶点的单用途药物，并强调了肿瘤基因组谱能够识别NTRK基因融合及其他激活该病的重要性。”

神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是存在于广泛类型肿瘤的异常基因改变，导致失控的TRK信号及肿瘤生长。越来越多的证据表明，编码TRKs蛋白的基因NTRKs可能与其他基因异常融合，产生可导致癌症在全身多处部位生长的信号。在临床研究中，larotrectinib针对TRK融合肿瘤表现出显着且持久的抗肿瘤活性，无论患者年龄及肿瘤类型如何。

larotrectinib是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶（TRKs）抑制剂，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB、和TRKC），关闭导致TRK融合肿瘤生长的信号通路。监管方面，美国FDA已授予该药物治疗NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人及儿童患者的优先审查资格，其处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2018年11月26日；在欧洲，拜耳已向欧洲药品管理局（EMA）提交了larotrectinib用于相同适应症的上市许可申请（MAA）。目前，拜耳也正在向其他市场监管机构提交该药物的上市申请文件。

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