Loxo选择性RET激酶抑制剂获突破性药物资格

2018-09-07 11:00:36来源：新浪医药新闻

Loxo Oncology是一家专注于开发高度选择性小分子靶向药物用于治疗由基因组学定义的癌症/肿瘤的临床阶段生物制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予选择性RET抑制剂LOXO-292治疗两种类型癌症的突破性药物资格（BTD）*，具体为：1）接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性转染期间重排（RET）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；2）既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者。

Loxo Oncology公司首席执行官Josh Bilenker表示，期待与FDA的合作简化LOXO-292在以上两类患者群体中的开发，这两类患者占到了我们初步临床试验招募的大部分。鉴于目前已有多种可用的疗法治疗NSCLC和MTC，我们非常高兴LOXO-292在难治性患者群体中显示出了令人鼓舞的数据，并希望随着时间的推移，在更多的患者群体中显示出该疗法的全部潜力。

美国FDA授予LOXO-292突破性药物资格是基于正在开展的全球性I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。该研究是一项开放标签、多中心研究，在晚期实体瘤患者中开展，包括RET融合阳性实体瘤、MTC及其他携带RET激活的肿瘤。该研究包括2个部分，I期（剂量递增）和II期（剂量扩展）。

今年6月初在2018年ASCO年会上公布的I期研究数据显示：截止4月2日，共计82例患者被纳入8个剂量递增队列，其中许多患者除已接受多激酶抑制剂（MKI）治疗外，46%的患者曾接受过化疗、24%的患者曾接受过免疫治疗（NSCLC患者中占47%）。数据显示，LOXO-292在RET融合阳性肿瘤患者中的总缓解率（ORR）为77%（95%CI：61%-89%），其中NSCLC中为77%（95%CI：58%-90%），其他肿瘤中为78%（95%CI：40%-97%）；在RET突变MTC患者中的ORR为45%（95%CI：24%-68%），在无已知激活RET改变的患者中的ORR为0%（95%CI：0%-71%）。

Loxo公司已计划在2019年根据全球监管机构的反馈，对LOXO-292长期临床开发总体规划进行更新。

LOXO-292是一种强效、口服、高度选择性RET激酶抑制剂。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2%的NSCLC、10%-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的MTC中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。LOXO-292旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制。目前，该药物正处于I/II期临床研究，用于肿瘤中携带异常RET激酶的患者。

除了LOXO-292之外，Loxo公司还有多个靶向药物处于临床开发，包括：1）larotrectinib，这是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，处于II期临床开发，用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤；2）LOXO-195，这是一种新一代TRK抑制剂，用于克服潜在的获得性耐药；3）LOXO-305，这是一种可逆性BTK抑制剂，处于临床前开发，治疗B细胞癌；4）FGFR项目，处于临床前开发，治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）存在异常改变的癌症。

*BTD是FDA的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

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