而先前针对AML的治疗靶点，包括CD123、CD33、CD44以及Lewis Y (CD174)在内，大多都会在造血干/祖细胞表达，增加了CAR-T治疗的脱靶毒性(杀伤造血干/祖细胞)。
AML的治疗靶点(备注)：
CD123在白血病干细胞和白血病细胞表面高表达，但在正常造血干/祖细胞中低表达。虽然以CD123 为靶点的免疫毒素药物没有在患者体内显示出严重的造血干细胞毒性，但在美国希望之城国家医疗中心(City of Hope National Medical Center)开展的CD123 CAR-T临床试验中，预计会产生严重的造血干细胞毒性。控制造血干细胞毒性将是这项临床试验亟待解决的问题。
另一个AML的靶点—CD33，与CD123有相同的造血干细胞毒性问题。抗CD33的ADC药物 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 在2010年因四期临床患者出现严重且可致命的肝静脉闭塞而撤市，但其后Pfizer在欧洲的临床试验显示，Mylotarg对不能化疗的老年病患有疗效，和一线化疗药物配合使用对部分人群也有显著疗效。Amgen的CD33-CD3 BiTE (AMG330)药物，在体外实验和动物模型里也显示出很好的疗效，但对于AMG330 在动物模型体内的毒副作用，未有详细描述。全球已有多个CD33 CAR-T项目的临床前试验报道，其中包括Dr. Carl June 团队使用Mylotarg scFv 制作的CAR-T。针对Mylotarg CAR-T治疗在动物模型试验中表现出的造血干细胞毒性，该团队提出了mRNA CAR-T 的应对方案。mRNA CAR-T 在动物模型里有显著疗效，同时和病毒转染的CAR-T细胞相比，它不具有体内持久性，半衰期短，所以毒副作用也会大大降低。当然，最终还需要通过临床试验对其安全性及疗效做进一步鉴定。
CD44是一组分布广泛的细胞膜糖蛋白，CD44v6是CD44的一个异体蛋白，对AML和骨髓瘤有一定的特异性，但它在正常皮肤上皮细胞也有表达。针对CD44v6 的ADC药物Bivatuzumab mertansine因患者出现致命的表皮坏死松解症于2006年终止研发。以Bivatuzumab scFv 为基础的CAR-T在ALL和多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)动物模型中疗效显著，并且在体外实验中没有表现出对皮肤上皮细胞的杀伤作用，而自杀机制在这个CAR-T项目中的应用，有可能降低其在体内产生的毒副作用。它的CAR-T 临床疗效和CD123, CD33一样有待观察。
Lewis Y抗原(CD174)除神经组织、结缔组织和肌肉组织外，几乎分布于机体所有正常细胞膜。但该抗原在很多血液及实体瘤中过表达，而在正常组织中低表达。CD174 CAR-T细胞在临床试验中的确在肿瘤患处聚集，且没有大的毒副反应，但疗效甚微。
因此，这项研究工作为改善CAR-T有效治疗AML(单核细胞白血病)提供了一种新的策略，而且有可能在消除白血病的同时最大限度地降低脱靶毒性风险。
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责任编辑：邹林梅
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