PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死（Synthetic Lethality）概念获得批准在临床使用的抗癌药物。它的原理是：PARP是在BRCA蛋白之外，细胞中另一重要的DNA修复蛋白，前者主要修复DNA单链损伤，后者主要修复DNA双链损伤。携带BRCA1或BRCA2种系基因突变（germline mutation）的癌症患者体内的肿瘤细胞由于BRCA蛋白失活，DNA损伤修复变得非常依赖于PARP，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。PARP一直是肿瘤学研究的热点，多种PARP抑制剂药物也已经获批，例如阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza和Tesaro公司的Zejula已被批准用于治疗携带BRCA基因变异的乳腺癌，卵巢癌等癌症。但是PARP抑制剂是否也能治疗脑部疾病呢？
宾夕法尼亚大学的教授Nancy Bonini博士，与同事James Shorter博士一起领导了一项研究试图回答这个问题。他们发现除了阻止肿瘤细胞修复其受损的DNA以外，PARP抑制剂还可以减少与肌萎缩侧索硬化症（ALS），又称为Lou Gehrig病相关的结构的形成，以及某些形式的额颞退变（FTD）。他们的研究结果于近期发表在《Molecular Cell》杂志上。
TDP-43是异质核内核糖核蛋白（hnRNP）蛋白家族的成员，影响前mRNA剪接，转录，mRNA稳定性和mRNA转运。在ALS和FTD中，过度磷酸化TDP-43蛋白分子在细胞质中，可以和“应激颗粒（stress granule）”的部分组分共位聚集在一起。但TDP-43病理性聚集成核的具体机理仍然未知。在该篇论文中，科学家发现在果蝇中，下调一种名为tankyrase的PARP，减少TDP-43在细胞质中的积累，并有效地减轻了神经退行性。他们进一步确定TDP-43通过嵌入其核定位序列内的PAR结合序列区域，非共价结合PAR。体外实验证明，PAR结合促进TDP-43的液相分离，并且在哺乳动物细胞和神经元细胞试验中证明，该结合是TDP-43在应激颗粒中积累所必需的前提条件。定位至应激颗粒，最初保护TDP-43免于疾病相关的磷酸化，但在长期应激时，应激颗粒解离，留下了磷酸化TDP-43的聚集体。进一步在培养的哺乳动物细胞中的试验证明PARP抑制剂，Tankyrase-1/2的小分子抑制，仅抑制细胞质中病灶TDP-43过磷酸化聚集体的形成，而不影响应激颗粒的装配。Tankyrase抑制剂拮抗TDP-43相关的病理学进展和神经退行性，因此可能对ALS和FTD具有治疗效用。
宾州大学副研究员，文章第一作者Leeanne McGurk博士在声明中说：“这一途径最令我兴奋的是，小分子可以攻击阻碍TDP-43的病理进程的前景。”
宾州大学的研究人员认为PARP抑制剂很容易在微调后用于脑部疾病。该团队的共同领导人Nancy Bonini博士说：“鉴于（对ALS和FTD）缺乏治疗手段，我们对这些实验结果感到兴奋，这些实验有助于阐明疾病的分子机理，并可能导致新疗法的发现。”
虽然目前还没有人在神经退行性疾病中测试PARP抑制剂，但这一类药物正在引起人们对其乳腺癌、卵巢癌以外领域的潜在用途的兴趣。
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责任编辑：邹林梅
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