研究人员研发出新型PI3Kd激酶抑制剂

2018-08-21 15:05:52来源：合肥研究院

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。

近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场中心研究院刘静课题组、刘青松课题组合作发现一种新型高活性的、选择性的PI3Kd激酶小分子抑制剂CHMFL-PI3KD-317。

PI3Kd与慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓系白血病(AML)，滤泡性淋巴瘤 (FL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)等B细胞肿瘤密切相关，PI3Kd激酶是治疗B细胞相关肿瘤的一个药物作用靶点。该研究通过对PI3Kd激酶的结构进行分析，采用以结构为基础的药物设计的理念发现了高活性的、选择性的新型PI3Kd激酶抑制剂CHMFL-PI3KD-317。实验结果显示，CHMFL-PI3KD-317能够有效抑制PI3Kd激酶的活性（IC50 = 6 nM），同时在PI3Kd与PI3K家族的其他亚型之间取得了选择性（10-300倍），且该抑制剂明显抑制了PI3Kd介导的Akt T308的磷酸化（EC50 =4.3nM）。进一步针对468种激酶的结合强度测试结果显示，CHMFL-PI3KD-317在激酶组中也具有极高的选择性。此外，该抑制剂在急性髓系白血病细胞MOLM14的小鼠移植瘤模型中表现出明显的肿瘤抑制效果。

相关研究成果发表在药物化学领域期刊European Journal of Medicinal Chemistry上，并已申请专利保护。该研究得到了“万人计划”青年拔尖人才项目、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、安徽省自然科学基金和中科院前沿科学重点研究计划等的资助。副研究员梁小飞，博士后王傲莉，研究生李凤、陈程、蒋宗儒等人作为主要贡献人完成了该项工作。

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