BTK抑制剂用于多发性硬化首次概念试验：默克公布积极结果

2018-10-16 15:11:45来源：新浪医药新闻

日前，默克公司公布了evobrutinib治疗复发性多发性硬化症二期试验数据。这是一项两项随机、安慰剂对照的二期试验结果显示，每日一次和每日两次使用75mg evobrutinib治疗的多发性硬化患者症状均发生了显着减轻。

Evobrutinib是默克研发的一种高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）口服抑制剂。BTK是一种酪氨酸激酶，对各种免疫细胞——包括B淋巴细胞和巨噬细胞——的发育和功能都很重要。研究人员认为，通过抑制BTK，或许可抑制产生自身抗体的细胞。临床前研究已经显示，抑制BTK可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。默克此次的临床试验也是首个在MS患者中应用BTK抑制剂的概念验证性试验。

此次试验中，患者被随机分组，其中有91%（267例中的244例）完成了24周的evobrutinib治疗。安慰剂组、25mg每日一次、每日一次75毫克和每日两次75毫克evobrutinib治疗组的第12-24周总T1 Gd和病灶的平均SD分别为3.85（5.44）、4.06（8.02）、1.69（4.69）和1.15（3.70）。与安慰剂相比，每日一次75mg治疗组的（病变率比RR=0.30； p=0.0015）和75mg每日两次（RR=0.44； p=0.0313）扫描获得的T1 Gd和病灶发生了显着改善，但每日一次25mg治疗组（RR=1.45； p=0.295）并没有得出剂量上具有统计学意义的疾病改善数据（趋势检验p = 0.0011）。

多伦多大学医学教授和神经病学系主任、多发性硬化专家主任Xavier Montalban博士表示，“这项研究的结果强调了BTK抑制剂作为复发性多发性硬化的口服治疗药物改善疗法的潜力。研究结果表明，evobrutinib的双重作用机制可以影响多发性硬化症患者的致病性和先天性免疫细胞，也可以转化为实际的临床疗效。”

此外，试验结果还显示evobrutinib使患者临床相关的年度复发率（ARR）降低。与安慰剂（0.37）相比，evobrutinib 75mg每日一次（0.13； p=0.09）和75mg每日两次（0.08； p=0.06）的ARR发生了降低，存在剂量/效果关系的证据（趋势检验p=0.01）。

试验还达到了另一个次要终点，主要检查通过MRI评估患者T2病变总数。在安慰剂组和evobrutinib试验组（25mg每日一次、75mg每日一次和75mg每日两次）中，新的或扩大的T2病变（第12-24周）的平均SD分别为5.96（6.99）、6.52（11.57）、3.41（10.75）和2.19（4.72）。与安慰剂相比，evobrutinib75mg每日两次可显着降低每次扫描观察到的新病灶或扩大的T2病灶（RR=0.42； p=0.019）。

此外，试验显示evobrutinib的治疗耐受性良好，未观察到与感染、淋巴细胞减少等相关的治疗副作用。最常见的治疗相关副作用（>5％）包括75 mg每日两次治疗组中ALT、AST和脂肪酶的增加；但这些事件是可逆的，而且是无症状的。4个组试验组患者的ALT 0-3级或更高的转变百分比分别为1.9％、5.7％、2.1％和6.1％。

对此，默克生物制药业务研究与开发全球主管Luciano Rossetti表示，“作为第一批评估BTK抑制剂治疗慢性自身免疫性疾病的研究者之一，我们将继续受到复发性多发硬化患者患者试验结果的高度鼓励。Evobrutinib是在默克公司内部发现的实验室创新实例，默克将进一步推进多发性硬化症的研发，并期待进一步探索该药物的未来临床试验潜力。”

多发性硬化症（MS）是一种慢性疾病，在美国估计有40万人受到影响。患者的免疫系统会异常攻击神经细胞周围的髓鞘，引起炎症和组织损伤，破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能，导致MS。这种损伤可引起多种症状，包括肌无力、疲劳和视力损伤，并最终导致残疾。大多数MS患者在20-40岁时会开始经历首次症状，这使该疾病成为年轻人非创伤性残疾的主要原因。

多发性硬化的市场竞争非常激烈。日前，罗氏基因泰克称，数据显示Ocrevus的疗效可以保持5年以上。而且，与后期从其他疗法换为Ocrevus治疗的患者相比，更早接受Ocrevus治疗的患者，可以获得更好的防止MS残疾恶化的效果。诺华近日也宣布，美国FDA和欧洲药品管理局已分别受理了口服药物siponimod（BAF312）治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）成人患者的新药申请（NDA）和上市许可申请（MAA），有望将于2019年3月获批。

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